Что такое персистирующее воспаление

Бронхиальная астма (впредь – астма) к концу XX столетия — одно из наиболее распространенных заболеваний человека. В мире от астмы страдают более 100 млн. человек. Заболеваемость астмой в странах Европы и Америки составляет около 5% населения (1), тогда как в России, по данным медицинской статистики, 1-2%. Существенная разница в цифрах обусловлена не меньшей заболеваемостью астмой в России, а существовавшими до последнего времени разными подходами к определению и диагностике заболевания.

В бывшем СССР, а затем и в России астма определялась как заболевание, обязательным признаком которого считался приступ экспираторного удушья (нет приступа экспираторного удушья — нет астмы), тогда как преходящий дыхательный дискомфорт (затруднение дыхания на выдохе), приступообразный кашель, сухие экспираторные хрипы, обычно в ночное время и утренние часы расценивались как проявления хронического обструктивного бронхита, предастма.

Такие представления сужали круг больных, относящихся по международным стандартам к астме, исключали из их числа тех, у которых заболевание протекало легко, что вело к неадекватному лечению, в том числе антибактериальными препаратами, к прогрессированию заболевания, когда возникновение приступов экспираторного удушья расценивалось как отражение трансформации предастмы в астму, к инвалидизации больных и росту смертности от астмы.

Состоявшиеся в 90-х годах международные консенсусы по астме подвергли пересмотру целый ряд представлений об этиологии, патогенезе болезни и обосновали наиболее рациональные методы диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Согласно современным представлениям, под астмой понимают персистирующее воспаление дыхательных путей, прежде всего бронхов, возникающее с участием различных клеточных элементов, среди которых ведущую роль играют тучные клетки и эозинофилы, способствующее развитию или выявлению (усилению) генетически обусловленной гиперреактивности бронхов и в сочетании с ней приводящее к бронхиальной обструкции, полностью или в значительной мере обратимой (по данным пикфлоуметрии на 15% и более) спонтанно или под воздействием бронходилатирующей или противовоспалительной терапии и клинически проявляющейся вариабильно — от незначительного затруднения дыхания, эпизодов хрипов и кашля до приступа экспираторного удушья.

В соответствии с данным определением астмы, в качестве важнейших диагностических критериев заболевания, особенно при его легком течении, когда астма, как правило, в широкой врачебной практике принимается за банальный хронический бронхит, являются гиперреактивность бронхов и повышенное содержание эозинофилов в бронхиальной жидкости (“хронический эозинофильный бронхит”). Целью нашего исследования было проследить влияние на эти показатели астмы ингаляционных глюкокортикостероидов.

Общеклинические, клинико-физиологические и бронхологические исследования провели у 38 больных, 16 мужчин и 22 женщины, в возрасте от 16 до 58 лет (в среднем 35 лет). У подавляющего числа больных начало заболевания проявилось периодическим приступообразным кашлем с трудноотделяемой вязкой слизистой мокротой, длительно не проходящим (так называемая “кашлевая астма”), что влекло за собой ошибочный диагноз хронического бронхита и применение в лечении антибиотиков в сочетании с отхаркивающими препаратами. При этом лечебный эффект, как правило, не наблюдался. Средний срок, прошедший с начала заболевания, составил 7 лет.

Всем больным до и после применения ингаляционных глюкокортикоидов исследовали функции внешнего дыхания на спирометре SPIROSIFT 3000 в сочетании с пневматическим сенсором FLEISH PNEUMOTACH фирмы FUCUDA DENSHI (Япония) с использованием бронходилатационного теста (200 мкг сальбутамола). Таким образом оценивалось как наличие обструктивных и рестриктивных нарушений, так и степень обратимости этих изменений, прежде всего бронхиальной обструкции, главным образом обусловленной гиперреактивностью бронхов. Необходимо отметить, что тест с бета2-агонистом стал общепризнанным в непрямом выявлении гиперреактивности бронхов, а при увеличении ОФВ1 или ПОСвыд на 15% и более расценивается как диагностический критерий астмы (в отличие от хронической обструктивной болезни легких, когда этот показатель не превышает 10 %).

Всем пациентам проводилось бронхоскопическое исследование до и после курса лечения ингаляционным кортикостероидом. Бронхоскопия осуществлялась фибробронхоскопом BF3 фирмы OLIMPUS (Япония) после внутримышечной премедикации атропином и димедролом, местная анестезия осуществлялась 2% или 10% раствором лидокаина гидрохлорида в дозе от 16 до 20мл. Кроме визуальной оценки картины воспаления бронхов проводилась щеточковая биопсия, а у 35 пациентов к тому же кусочковая биопсия слизистой бронхов. При этом, исследованию подвергался среднедолевой бронх. Из биоптатов бронхиальной слизистой приготовлялись гистологические препараты для последующего микроскопического исследования.

Осуществлялся также бронхоальвеолярный лаваж изотоническим раствором натрия хлорида до получения при аспирации 8-10 миллилитров жидкости. Из лаважной жидкости приготовлялись мазки, которые после окрашивания подвергались микроскопическому исследованию для определения клеточного состава.

Все больные в среднем в течение 15 дней лечились ингаляционным беклометазон дипропионатом, а именно, бекотидом или бекодиском, дозы которого варьировали от 400 мкг в два приема до 1200 мкг в три приема. При этом переносимость препаратов была хорошей и никаких побочных реакций, за исключением сладкого привкуса во рту, не наблюдалось.

При проведении исследований выявлены следующие средние значения показателей, характеризующих бронхиальную проходимость на разных ее уровнях у больных астмой (табл. 1). Как следует из той же таблицы, после вдыхания бронходилататора прирост этих показателей превышал 20%, что свидетельствовало о выраженной гиперреактивности бронхов. После ингаляционной стероидной терапии эти показатели также достоверно возросли.

Согласно данным С.И.Овчаренко и соавт. (2), в клеточном составе бронхоальвеолярной жидкости здоровых лиц преобладают альвеолярные макрофаги, незначительно представлены лимфоциты, нейтрофилы и практически не выявляются эозинофилы (табл. 2). Как показали наши исследования (табл. 2), в клеточном составе бронхоальвеолярной жидкости больных астмой до лечения отмечалось увеличение эозинофилов в 30 раз по сравнению со здоровыми, отмечено также уменьшение на 35% содержания макрофагов и некоторое увеличение нейтрофилов. Терапия бекотидом (бекодиском) произвела значительные сдвиги в сторону нормализации клеточного состава бронхоальвеолярной жидкости, особенно за счет достоверного уменьшения почти в 3 раза содержания эозинофилов, хотя и не восстановило его до нормы (табл. 2).

При гистологическом исследовании слизистой бронхов выявлено, что основным морфологическим субстратом для всей группы больных астмой являлся бронхит той или иной степени выраженности. У ряда пациентов обнаружена метаплазия эпителия в плоскоклеточный неороговевающий и многорядный кубический, при этом в участках метаплазии обнаруживалась инфильтрация, преимущественно состоящая из лимфоцитов, плазматических клеток и единичных макрофагов.

В отличии от этого, в участках без метаплазии увеличивалось количество нейтрофилов, эозинофилов и обнаруживались полнокровие и отек подлежащих подэпителиальных структур соединительной ткани. Вокруг венул и капилляров выявлены полярные изменения: при интенсивной инфильтрации подэпителиального слоя периваскулярно отмечалась инфильтрация аналогичными клетками, а именно, плазматическими и лимфоцитами. При отсутствии же инфильтрации подэпителиальных структур вокруг сосудов определялись единичные клетки и очаги склероза.

Наряду с указанными, обнаружены и экссудативно-склеротические изменения стромального компонента железистого аппарата, которые выявлялись преимущественно в случаях выраженного склероза подэпителиального пространства. Железы оказались переполненными секретом, эпителиальный компонент желез был атрофирован, а стромальный компонент склерозирован. Это соответствует последним дополнениям (3), представленным в отчете группы экспертов EPR-2, а именно, что у некоторых больных астмой развивается фиброз под базальной мембраной, что приводит к развитию необратимых нарушений функции легких. Важность же ремоделирования дыхательных путей и развития постоянного ограничения воздушному потоку при астме нуждается в дальнейшем изучении, что может оказать существенное влияние на терапию заболевания.

После лечения бекотидом (бекодиском) происходило уменьшение инфильтрации лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами, а также отека и полнокровия, то есть, наблюдалось снижение инфильтративных и экссудативных воспалительных изменений. У больных с выраженным процессом склероза в подстромальном компоненте динамика изменений была незначительна. Что касается эпителиального покрова бронхиального дерева, то он практически не изменился.

Положительные функциональные и гистоморфологические изменения бронхов под влиянием ингаляций беклометазон дипропионата сопровождались значительным улучшением в клинической картине, а именно, реже беспокоил или вовсе исчезал кашель, не обнаруживались сухие рассеянные хрипы (кроме случаев сочетания астмы с хроническим бронхитом), уменьшался или исчезал дыхательный дискомфорт.

Однако на фоне ингаляционной кортикостероидной терапии у шести пациентов не удалось добиться выраженной положительной динамики. Это было связано или с фоновой (хронический обструктивный бронхит), или сопутствующей патологией, или с повторными воздействиями аллергенов.

Таким образом, раннее использование в лечении больных астмой ингаляционных кортикостероидов обеспечивает заметное подавление воспаления бронхов и их гиперреактивности — основных патогенетических и диагностических критериев астмы и значительную обратимость бронхообструкции, а значит, как правило, быстрое достижение ремиссии болезни. Вместе с тем ингаляционная кортикостероидная терапия мало влияет на ремоделирование легких у больных астмой.

Источник

Со времён Галена выделяют острое и хроническое воспаление (рис. 5-24).

Рис. 5-24. Виды воспаления.

Острое воспаление

Острое воспаление характеризуется:

• интенсивным течением и завершением воспаления обычно в течение одной-двух недель (в зависимости от повреждённого органа или ткани, степени и масштаба их альтерации, реактивности организма и др.).

• умеренно выраженной альтерацией и деструкцией тканей, экссудативных и пролиферативных изменений в очаге повреждения при нормергическом характере воспаления. При гиперергическом его течении в очаге воспаления доминируют альтерация и разрушение тканей.

Данная глава посвящена, в основном, характеристике «классического» – острого течения воспаления. Хроническое воспаление – вариант его неадекватного протекания.

Хроническое воспаление

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным.

• Если воспаление после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично хроническое».

• Если воспаление изначально имеет персистирующее – вялое и длительное – течение, его называют «первично хроническим».

Учитывая, что в очаге хронического воспаления находят большое количество мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление (в том числе специфические его формы при ряде инфБ) обозначают как мононуклеарно‑инфильтративное.

Проявления хронического воспаления

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата.

• Формирование гранулем (например, при туберкулёзном, бруцеллёзном или сифилитическом воспалении).

• Значительная инфильтрация очага воспаления различными видами лейкоцитов, но преимущественно моноцитами и лимфоцитами.

• Образование фиброзной капсулы (например, при наличии в ткани инородного тела или отложении солей кальция).

• Частое развитие некроза в центре очага хронического воспаления.

Протекает такое воспаление в течение многих лет и даже всей жизни пациента (например, у больных проказой, туберкулёзом, токсоплазмозом, хроническими формами пневмонии, гломерулонефрита, гепатита, ревматоидного артрита и др.).

Роль активированных макрофагов в развитии и течении хронического воспаления. Активированные макрофаги синтезируют арахидоновую кислоту, тромбоцитарные факторы роста и другие медиаторы воспаления, потенцирующие вторичную альтерацию. В развитии повреждения тканей принимают участие токсические метаболиты кислорода, протеазы, факторы хемотаксиса нейтрофилов, факторы свёртывания, метаболиты арахидоновой кислоты и оксид азота. Для развития неиммунной активации важны эндотоксины, фибронектин, химические медиаторы воспаления. Развитие фиброза зависит от перестройки коллагенов под влиянием разных факторов роста и цитокинов, а также от факторов ангиогенеза. [по 4].

Причины хронического воспаления

Причины хронического воспаления многообразны (рис. 5-25).

Рис. 5-25. Основные причины хронического воспаления.

• Персистирующая инфекция и/или интоксикация (например, хроническая микробная и/или грибковая инфекция нередко сочетается с аллергическими реакциями).

• Повторное повреждение ткани или органа (например, лёгких компонентами пыли), сопровождающееся образованием чужеродных Аг и развитием иммунопатологических реакций.

• Длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов. Указанные группы гормонов подавляют процессы пролиферации, созревание и активность фагоцитов, потенцируют их разрушение.

• Различные формы фагоцитарной недостаточности.

Условия, способствующие хроническому течению воспаления

К условиям, способствующим хроническому, персистирующему течению воспаления, относят:

• Значительное накопление в очаге воспаления активированных макрофагов. Это характерно для некоторых видов незавершённого фагоцитоза при поглощении фагоцитами возбудителей токсоплазмоза, проказы, бруцеллёза, туберкулёза или при захвате макрофагами органических и неорганических объектов, которые не подвергаются деструкции и экзоцитозу (частиц пыли, макромолекул декстрана и др.).

• Длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами, иммунными комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении.Активированные лимфоциты и макрофаги оказывают влияние друг на друга, а также выделяют медиаторы воспаления, которые повреждают окружающие клетки. TNF – фактор некроза опухоли. [по 4].

• Миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфноядерных лейкоцитов. Они вызывают деструкцию матрикса соединительной ткани, секретируют большое количество БАВ, обусловливающих в свою очередь привлечение в зону повреждения мононуклеарных фагоцитов и их активацию.

• Активация ангиогенеза в очаге хронического воспаления. При этом могут образоваться (как при хоминге) венулы с высоким эндотелием. Плазмолемма этих эндотелиальных клеток содержит адрессины, стимулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического воспаления.

• Названные выше и другие факторы приводят к накоплению в очаге воспаления большого числа активированных макрофагов. Эти клетки, в свою очередь, обеспечивают потенцирование процессов развития хронического воспаления. К числу основных среди них относятся:

† повреждение ткани продуктами активированных макрофагов:

‡ гидролазами (протеазами, липазами и др.);

‡ избытком метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриенами, Пг, тромбоксаном А2 и др.);

‡ активными формами кислорода;

‡ продуктами липопероксидации.

† образование фиброзной ткани, стимулируемое:

‡ тканевыми факторами роста,

‡ факторами ангиогенеза,

‡ стимуляторами фиброгенеза.

• Характер течения хронического воспаления определяется:

† Местными факторами (клеточным составом, цитокинами, медиаторами воспаления, характером, степенью и масштабом повреждения ткани и др.);

† Общими, системными факторами; к ним относят:

‡ Гормоны (адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, тиреоидные, пролактин, глюкагон и др.),

‡ Эндорфины и энкефалины. Так, лимфо‑ и моноциты в очаге хронического воспаления вырабатывают пептиды, регулирующие синтез ИЛ1, который определяет уровень продукции кортикотропин‑рилизинг‑фактора в гипоталамусе. Последний контролирует процессы образования АКТГ и глюкокортикоидов, детерминирующих реакции в очаге хронического воспаления.

Источник