Цитокины в механизме воспаления

Кто такие цитокины ?    

   Цитокины представляют собой плейотропные белки, участвующие в регуляции как иммунологических, так и неиммунологических процессов, и классифицируются как провоспалительные или противовоспалительные по функции в зависимости от их способности либо усиливать, либо подавлять иммунный ответ . Цитокины продуцируются различными типами клеток на периферии (например, эндотелиальными клетками, моноцитами / макрофагами, дендритными клетками, натуральными  клетками-киллерами и Т-клетками) и центральной нервной системой (ЦНС; например, астроциты, микроглия), где они функционируют как “химические посланники.” 

Периферические цитокины 

   На периферии цитокины (и другие иммунные факторы) высвобождаются фагоцитарными клетками после инфицирования , и как только патоген устраняется, происходит сдвиг в сторону противовоспалительной передачи сигналов, чтобы устранить воспаление и восстановить гомеостаз. В дополнение к центрально продуцируемым факторам, периферические цитокины могут также получать доступ к ЦНС через несколько гуморальных путей, которые действуют параллельно, включая: (1) пассивный транспорт в нарушенных областях гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)  или через ГЭБ-дефицитные участки. сосудистые сплетения и околожелудочковые органы [, (2) активный транспорт через насыщаемые транспортные молекулы  и (3) связывание с церебральными эндотелиальными клетками для стимулирования высвобождения вторичных воспалительных мессенджеров. Иммунная информация также передается в мозг с помощью быстрых нервных путей, которые активируют первичные афферентные нервные волокна в ответ на высвобождение периферических цитокинов. Как только иммунная информация с периферии достигает мозга, она восстанавливается в ЦНС посредством центрального высвобождения цитокинов. 

Провоспалительные и противовоспалительные 

   Иммунные возможности различных цитокинов очень избыточны и в конечном итоге приводят к стимуляции нескольких типов клеток и последующей продукции медиаторов воспаления . Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), усиливают воспалительный каскад, рекрутируя лейкоциты, активируя воспалительные клетки и способствуя устранению вторжение патогенов . Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-5, IL-10, антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA) и растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R), реципрокно разработаны орагнизмом для подавления воспаления. через иммуносупрессивные функции. 

Механизмы действия 

     Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме. Некоторые подтипы рецепторов служат нефункциональными ловушками (например, IL-1RII, sIL-2R) , тогда как другие усиливают активность цитокинов (например, sIL-6R. Ингибирующие эффекты также достигаются нефункциональными антагонистами рецепторов (например, IL-1RA), которые конкурируют с цитокинами за сайты связывания рецепторов . Комплексы цитокин-рецептор фосфорилируются киназой Janus (JAK) и киназами Src и передают сигнал через такие пути, как JAK-STAT (преобразователь сигнала и активатор транскрипции), Ras / MAPK (протеинкиназа, активируемая митогеном) и фосфоинозитид-3-киназа ( PI-3-kinase) для активации транскрипции генов и клеточной активности. В этом репертуаре иммунологических функций цитокины играют ключевую роль в регулировании энергетического гомеостаза. Это происходит в основном за счет центрального воздействия на пищевое поведение и другие метаболические исходы как в иммунологических, так и в неиммунологических целях.э

   В ЦНС цитокины оказывают прямое действие на нейроны гипоталамуса в LHA, PVN и VMN, опосредуя пищевое поведение . В подтверждение этого цитокиновая мРНК и белок, а также рецепторы цитокинов были обнаружены во многих областях мозга, включая гипоталамус, с наибольшими концентрациями в VMH . У крыс с анорексией, несущих опухоль, мРНК IL-1β и IL-1R активируются в гипоталамусе, а уровни IL-1 в спинномозговой жидкости отрицательно коррелируют с потреблением пищи . Kent et al. продемонстрировали, что прямое введение рекомбинантного IL-1β в VMN, как в зависимости от времени, так и в зависимости от дозы, вызывает анорексию и потерю веса, при этом потребление пищи и воды снижается на 45 и 30% соответственно. Антагонисты цитокинов, вводимые VMN, также могут изменить исход анорексии за счет улучшения приема пищи. Эти данные подтверждают прямое участие цитокинов в регуляции метаболической активности гипоталамуса.

    Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме

    Центральное введение цитокинов может снизить уровень NPY – важного орексигенного фактора . Sonti et al. наблюдали, что введение NPY блокирует анорексические эффекты IL-1β и вызывает кормление у анорексичных крыс. Аналогичная связь существует между NPY и интерфероном-α  Липополисахаридный эндотоксин и IL-1β снижают уровни в плазме орексигенного фактора, грелина, эффект, который можно блокировать введением экзогенного грелина, IL-1RA и нестероидного противовоспалительного препарата индометацина. Другими словами, введение противовоспалительных факторов восстанавливает орексигенную передачу сигналов в тех случаях, когда уровни цитокинов повышены. Цитокины также взаимодействуют с другими нейропептидами (например, пептидами, производными POMC, гипокретинами / орексинами, CART, меланин-концентрирующим гормоном и AgRP) и нейротрансмиттерами (например, дофамином, серотонином, гистамином и норэпинефрином), которые участвуют в регуляции приема пищи

Микроглия 

  В ЦНС микроглия и астроциты в первую очередь регулируют начало и прекращение воспалительной реакции.  Микроглия – это резидентные макрофаги ЦНС, которые постоянно исследуют мозг на предмет повреждения нейронов, бляшек и микробов и обеспечивают немедленную реакцию даже на незначительную центральную патологию. После активации микроглия участвует в различных функциях, включая фагоцитоз и представление антигена вторгшимся микробам, секрецию маркеров окислительного стресса, таких как активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота, и выработку циклооксигеназы (ЦОГ) -2, простагландина Е 2 , и воспалительные цитокины. 

Астроциты 

    Астроциты могут секретировать провоспалительные медиаторы, но они в первую очередь продуцируют противовоспалительные факторы . Астроциты также оказывают ингибирующее и стимулирующее действие на микроглию в зависимости от внутреннего иммунного состояния. 

Характеристики отдельных цитокинов

Рецепторы к цитокинам

Определение понятия

Краткое определение: Цитокины – это полипептидные межклеточные медиаторы, регулирующие активность клеток.

Цитокины — это небольшие пептидные сигнальные (управляющие) молекулы, участвующие в биорегуляции, хеморегуляции и  иммунорегуляции, которые секретируются неэндокринными клетками (в основном, иммунными) и оказывают местное воздействие на соседние клетки-мишени.

Цитокины регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на клеточном уровне в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Важная особенность цитокинов, отличающая их от других биолигандов, заключается в том, что они не производятся “в запас”, не депонируются, не циркулируют долго по кровеносной системе, а производятся “по требованию”, живут короткое время и оказывают местное воздействие на ближайшие клетки-мишени.

Цитокины вместе с продуцирующими их клетками образуют «микроэндокринную систему», которая обеспечивает взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Образно можно сказать, что с помощью цитокинов клетки иммунной системы общаются друг с другом и с остальными клетками организма, передавая от цитокин-продуцирующих клеток команды на изменение состояния клеток-мишеней. И с этой точки зрения цитокины можно назвать для иммунносй системы «цитотрансмиттерами», «цитомедиаторами» или «цитомодуляторами» по аналогии с нейротрансмиттерами, нейромедиаторами и нейромодуляторами нервной системы.

Термин “цитокины” был предложен S. Cohen в 1974 году.

Цитокины вместе с факторами роста относятся к гистогормонам (тканевым гормонам).

Функции цитокинов

1. Провоспалительные, т.е. способствующие воспалительному процессу.

2. Противовоспалительные, т.е. тормозящие воспалительный процесс.

3. Ростовые.

4. Дифференцировочные.

5. Регуляторные.

6. Активирующие.

Виды цитокинов

1. Интерлейкины (ИЛ) и  фактор некроза опухолей (ФНО)
2. Интерфероны.
3. Малые цитокины.
4. Колониестимулирующие факторы  (КСФ).

Функциональная классификация цитокинов

1. Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ).
2. Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ).
3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Механизм действия цитокинов

Цитокины выделяются активированной цитокин-продуцирующей клеткой и взаимодействуют с рецепторами клеток-мишеней, находящихся рядом с ней. Таким образом, от одной клетки к другой в виде пептидного управляющего вещества (цитокина) передается сигнал, который запускает в ней дальнейшие биохимические реакции. Нетрудно заметить, что цитокины по механизму своего действия очень напоминают нейромодуляторы, но только они секретируются не нервными клетками, а иммунными и некоторыми другими.

Синтез цитокинов индуцируется, чаще всего, микробными компонентами и продуктами (например, бактериальным эндотоксином). Кроме того, один цитокин может служить индуктором для синтеза других цитокинов. Так, например, интерлейкин-1 индуцирует продукцию интерлейкинов-6, -8, -12, чем обеспечивается каскадный характер цитокинового контроля. Для биологических эффектов цитокинов характерна полифункциональность, или плейотропность. Это означает, что один и тот же цитокин проявляет разнонаправленную биологическую активность, и в то же время одну и ту же функцию могут выполнять разные цитокины. Этим обеспечивается запас прочности и надёжность системы цитокиновой хеморегуляции. При совместном влиянии на клетки цитокины могут выступать как в качестве синергистов, так и в качестве антагонистов.

Цитокины представляют собой регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. Такое широкое определение неизбежно в силу гетерогенности цитокинов, но требует дополнительных пояснений. Во-первых, к цитокинам относятся простые полипептиды, более сложные молекулы с внутренними дисульфидными связями и белки, состоящие из двух и более одинаковых либо разных субъединиц, с молекулярной массой от 5 до 50 кДа. Во-вторых, цитокины являются эндогенными медиаторами, которые могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, причем гены некоторых цитокинов экспрессируются во всех без исключения клетках организма.
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ [6]. Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующую наряду с нервной и гормональной регуляцией [1].
По-видимому, формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды и молекулы адгезии. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции.
Цитокины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, главным образом, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными Toll-рецепторами) с последующим синтезом так называемых провоспалительных цитокинов. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лимфоциты.

В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Примером цитокиновой регуляции специфического иммунитета служит дифференцировка и поддержание баланса между Т-лимфоцитами хелперами 1-го и 2-го типов. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма. При этом цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифференцировочных факторов, изменяется ионный состав плазмы. Однако ни одно из происходящих изменений не носит случайного характера: все они либо нужны для непосредственной активации защитных реакций, либо выгодны в плане переключения энергетических потоков для одной лишь задачи – борьбы с внедрившимся патогеном. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов.
В последние годы выяснилось, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих:
Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы.
Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения.
Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины. Название “интерлейкин” присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител [7]. Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению (табл. 1) учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул [5].

Рецепторы цитокинов

Источники:

meduniver.com/Medical/Physiology/353.html
ru.wikipedia.org/wiki/Цитокины
www.cytokines.ru/2004/2/Art2.php
kineziolog.su/gistogormony
www.medvuz.com/noz/268.php
betaleukin.ru/obschaya-harakteristika-i-klassifikatsiya-tsitokinov/
https://www.slideshare.net/crasgmu/184-8885727 (Презентация)