Цитокины в очаге воспаления
Роль цитокинов при воспалении в легких.Начальный местный эффект провоспалительных цитокинов – это инициация воспаления за счет расширения сосудов, усиления местного кровотока (жар, краснота) и повышения их проницаемости, которые ведут к накоплению экссудата (отек, боль). Последующий местный эффект провоспалительных цитокинов – это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови лейкоциты и способствующих их миграции из капилляров в ткани. Взаимодействие специальных адгезионных молекул на лейкоцитах и на эндотелиальных клетках позволяет лейкоцитам преодолевать барьер сосудистой стенки путем диапедеза. Дальнейшая миграция лейкоцитов через ткани в очаг инфекции или воспаления контролируется специальными молекулами – белками низкой молекулярной массы – хемокинами, которые продуцируются и секретируются не только активированными макрофагами, но и эндотелиальными клетками, фибробластами, гладкомышечными клетками. Их основная функция – служить для лейкоцитов хемоаттрактантами, рекрутировать их в очаг воспаления. По ходу миграции лейкоцитов хемокины оказывают на них и активирующее действие. Наряду с местными эффектами провоспалительные цитокины вызывают ряд системных реакций. В качестве эндогенных пирогенов, ответственных за развитие лихорадки, выступают IL-1 и IL-6. Те же цитокины индуцируют синтез белков острой фазы: С-реактивного белка (CRP), сывороточного амилоида Р, манноза-связывающего белка. Одним из системных эффектов провоспалительных цитокинов является индукция лейкоцитоза, т.е. увеличение количества циркулирующих лейкоцитов за счет ускорения их выхода из костного мозга и депо, где они могут длительно сохраняться в состоянии пристеночной адгезии.
Параллельно провоспалительные цитокины индуцируют на эндотелиальных клетках экспрессию молекул, запускающих процессы свертывания крови, что способствует формированию тромба, препятствующего распространению инфекции через кровеносное русло. Провоспалительные цитокины рекрутируют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, но и лимфоциты, в частности Т-лимфоциты, которые под влиянием тех же цитокинов активируются и начинают сами продуцировать и секретировать цитокины: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IFNy и другие. Среди перечисленных цитокинов есть как провоспалительные (IFNy), так и противовоспалительные: IL-4, IL-10. Противовоспалительные цитокины могут ингибировать продукцию и секрецию провоспалительных цитокинов на более поздних этапах воспаления, когда включаются механизмы негативной регуляции с обратной связью. На модели интерстициального воспаления легких было показано, что вначале развивается диффузный альвеолит, который характеризуется рекрутированием в альвеолы и активацией макрофагов, гранулоцитов и лимфоцитов. Вслед за этим ранним воспалительным ответом усиливается пролиферация фибробластов и синтез компонентов внеклеточного матрикса. Во всех этих процессах участвуют цитокины: TNF-a, IL-1, MIP-1. Воспаление легкого заканчивается фиброзом за счет резкого увеличения содержания в легочной ткани гидроксипролина, стимуляции пролиферации фибробластов и депозиции белков внеклеточного матрикса. В динамике процесса воспаления легких аккумуляция и активация лейкоцитов ведут в конечном итоге к фиброзу. В участках активного фиброзирования легочной ткани выявляются цитокины, продуцируемые, в частности, легочными эозинофилами: IL-1, TGFp, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8. Поддержание иммунного гомеостаза легких зависит от баланса достаточно эффективных защитных механизмов, обеспечивающих элиминацию вдыхаемых патогенов, и не менее эффективных механизмов ингибиции воспаления для ограничения последующего повреждения ткани легкого. – Также рекомендуем “Роль лимфоцитов при воспалении в легких.” Оглавление темы “Патогенез воспаления в легких.”: |
Источник
Вы когда-нибудь слышали о цитокинах? Термин «цитокин» происходит от комбинации двух греческих слов: «цито» означает клетку и «кинос» означает движение. Противовоспалительные цитокины играют важную роль как в здоровье, так и в болезнях, особенно когда речь идет о воспалительных состояниях, аутоиммунных заболеваниях, хронических и острых инфекциях, травмах, проблемах с зачатием и беременностью, и даже раком (1).
Согласно одной научной статье, которая подчеркивает роль цитокинов в здоровье женщин, включая преждевременные роды и эндометриоз, «прогресс в понимании биологии цитокинов привел к пониманию важности цитокинов во всех областях медицины» (2).
Так что же такое цитокины? Они представляют собой категорию небольших белков, которые обеспечивают связь между клетками. Существует несколько семейств цитокинов, которые вырабатываются по-разному, ведут себя по-разному и имеют разную активность в организме.
С другой стороны, противовоспалительные цитокины могут помочь нам бороться с инфекциями и оказывать положительное влияние на нашу иммунную систему и воспаление. Однако, когда некоторые цитокины не ведут себя идеально или перепроизводятся, это может привести к заболеванию.
Может быть трудно объяснить цитокины без чрезмерного научного языка, но лучше понимая эти мощные молекулы, мы можем улучшить или даже предотвратить некоторые очень распространенные, но серьезные проблемы со здоровьем, включая артрит, рак и многое другое.
Что такое цитокины
Простое определение цитокинов: группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры. Цитокины представляют собой белки, пептиды или гликопротеины, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, которые регулируют иммунные ответы, гемопоэз и развитие лимфоцитов (3).
Эти мелкие белки действуют как посредники между клетками, и занимаются передачей жизненно важной информации, которая влияет на многие вещи в организме, начиная от эмбрионального развития до модуляции структуры кости и поддержания гомеостаза (4). Цитокины, вероятно, наиболее известны своей ключевой ролью в качестве медиаторов и регуляторов воспалительных реакций. Они на самом деле способны стимулировать движение клеток к участкам инфекции, травм и воспалений.
Цитокины секретируются другими типами клеток в высоких концентрациях и могут влиять либо на клетку происхождения (аутокринное действие), на ближайшие к ним клетки (паракринное действие) или на отдаленные клетки (эндокринное или системное действие) (5). Как правило, цитокины могут действовать синергически (работая вместе) или антагонистически (действуя в оппозиции). Существует несколько различных групп или семейств цитокинов, которые структурно сходны, но имеют разнообразный спектр функций.
Классификация цитокинов
Выделяют несколько подкатегорий цитокинов, которые включают как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины.
Провоспалительные цитокины в основном продуцируются активированными макрофагами и участвуют в активизации воспалительных реакций.
Научные данные связывают эти провоспалительные белки с различными заболеваниями, а также с процессом патологической боли. Между тем, противовоспалительные цитокины являются молекулами, которые помогают регулировать иммунную систему и контролировать провоспалительный ответ цитокинов (6).
Согласно классификации цитокинов, существуют следующие основные семейства цитокинов и их ключевые характеристики или действия: (7, 8)
- Хемокины: прямая миграция клеток, адгезия и активация
- Интерфероны: противовирусные белки
- Интерлейкины: разнообразие действий, зависящих от типа клеток интерлейкина
- Монокины: мощные молекулы, вырабатываемые моноцитами и макрофагами, которые помогают направлять и регулировать иммунные реакции
- Лимфокины. Белковые медиаторы, как правило, вырабатываются лимфоцитами (лейкоцитами) для направления реакции иммунной системы путем передачи сигналов между ее клетками.
- Фактор некроза опухоли: регулирует воспалительные и иммунные реакции
Есть также эритропоэтин, также называемый гемопоэтин, который является цитокиновым гормоном, который регулирует выработку эритроцитов (эритроцитов).
Свойства цитокинов
1. Регулирование иммунной системы
Цитокины играют очень важную роль в нашем иммунном ответе. Двумя основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперные клетки и макрофаги. Что это такое? Т-хелперные клетки помогают другим клеткам в иммунном ответе, распознавая чужеродные антигены и секретируя цитокины, которые затем активируют Т и В-клетки. Макрофаги окружают и убивают микроорганизмы, поглощают инородный материал, удаляют мертвые клетки и усиливают иммунные реакции.
Воздействуя на клетки иммунной системы и взаимодействуя с ними, цитокины способны регулировать реакцию организма на болезни и инфекции. Цитокины влияют как на наши врожденные, так и на адаптивные иммунные реакции (9). Оптимальное производство и поведение наших цитокинов является ключом к здоровью нашей иммунной системы.
В одной научной статье, опубликованной в 2014 году, рассматривалось влияние цитокинов, таких как интерфероны (INF) и интерлейкины (IL), на микобактериальные инфекции, в частности, туберкулез. Исследователи приходят к выводу: «В целом семейство цитокинов IFN, по-видимому, является критическим для исхода микобактериальной инфекции» и играет важную роль в сдерживании роста бактерий (10).
3. Уменьшение боли при артрите
Поскольку цитокины регулируют различные воспалительные реакции, неудивительно, что исследования показывают, какую важную роль играют эти белки в артрите, воспалительном заболевании суставов. Как упоминалось ранее, перепроизводство или неправильное производство определенных цитокинов организмом может привести к заболеванию.
Согласно опубликованной в 2014 году научной статье под названием «Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартрита», интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухолей-альфа, как полагают, являются основными воспалительными цитокинами, вовлеченными в остеоартрит (ОА). В то время как интерлейкин-15 связан с патогенезом ревматоидного артрита (РА) (11).
Хотя очевидно, что провоспалительные цитокины находятся на повышенных уровнях у пациентов с артритом, их противовоспалительные варианты также были обнаружены в синовиальной оболочке и в синовиальной жидкости пациентов с РА. На сегодняшний день научные исследования на животных моделях продемонстрировали способность противовоспалительных цитокинов уменьшать боль, возникающую в результате артрита. Однако они не препятствуют повреждению суставов. Клинические испытания на людях продолжаются, и мы надеемся, что в скором времени появятся некоторые полезные результаты для больных артритом (12).
4. Уменьшение воспаления
Противовоспалительные цитокины известны своей способностью уменьшать воспаление в организме. А мы знаем, что воспаление является причиной большинства заболеваний (13). Согласно научной статье под названием «Цитокины, воспаление и боль», которая была опубликована в журнале International Anesthesiology Clinics, из всех противовоспалительных цитокинов интерлейкин 10 (IL-10) обладает одними из самых сильных воспалительных свойств и способен подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 1 (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).
IL-10 также способен подавлять провоспалительные рецепторы цитокинов, поэтому он способен снижать продукцию, а также функцию молекул провоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Согласно этой статье, введение белка IL-10 продемонстрировало облегчение боли в разнообразных состояниях, таких как периферический неврит, экситотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферического нерва.
Кроме того, недавние клинические исследования показывают, что низкие уровни в крови IL-10 и интерлейкина 4 (также противовоспалительного цитокина) могут быть важными факторами, когда речь идет о хронической боли. Потому что было обнаружено, что пациенты, борющиеся с хронической широко распространенной болью, имеют низкие концентрации из этих двух цитокинов (14).
4. Противоопухолевая активность
Определенные цитокины в настоящее время используются в иммунотерапии рака, включая лечение лейкемии, лимфомы, меланомы, рака мочевого пузыря и рака почек. Наш организм естественным образом вырабатывает цитокины. Но когда они используются для естественного лечения рака, эти белки создаются в лаборатории, а затем вводятся в больших дозах, чем организм обычно делает самостоятельно.
По данным Национального института рака, интерлейкин-2 был первым цитокином, который оказал терапевтическое действие при раке. В 1976 году Роберт Галло, доктор медицины и Фрэнсис Рускетти, доктор философи, продемонстрировали, что этот цитокин может «значительно стимулировать рост Т-клеток и естественных киллеров, которые являются неотъемлемой частью иммунного ответа человека».
Спустя почти 10 лет другая группа исследователей во главе со Стивеном Розенбергом, доктором медицинских наук, как сообщается, успешно вылечила нескольких пациентов с распространенным метастатическим почечно-клеточным раком (тип почечного рака) и меланомой, дав им интерлейкин-2. Интерлейкин-2 стал первой противораковой иммунотерапией, одобренной FDA в США. На сегодняшний день он все еще используется для лечения метастатической меланомы и рака почки (15).
Побочные эффекты интерлейкина-2 могут включать озноб, лихорадку, усталость, увеличение веса, тошноту, рвоту, диарею и низкое кровяное давление. Редко, но наблюдаются также нарушение сердечного ритма, боль в груди и другие проблемы с сердцем. Другие интерлейкины продолжают изучаться как возможное лечение рака (16).
Как обеспечить здоровый баланс цитокинов
Цитокины являются важной темой научных исследований, которые продолжаются и по сей день. Но до сих пор считается, что здоровая диета, богатая полезными питательными веществами, физические упражнения и снижение стресса, могут помочь в поддержании здорового баланса цитокинов в организме.
Предполагается, что состояние цитокинов зависит от состояния питания. Хронический дефицит питательных веществ отрицательно влияет на наш иммунный ответ, который включает снижение выработки и активности цитокинов (17). Таким образом, употребление в пищу цельных и противовоспалительных продуктов является ключевым способом повышения статуса цитокинов в нашем организме.
Исследования in vitro также показали, что экстракт корицы повышает уровень интерлейкина-10, одновременно подавляя провоспалительные цитокины на экспериментальных моделях индуцированного воспалительного заболевания кишечника (18).
Одним из растительных продуктов, уменьшающих провоспалительные цитокины является конопляное масло. Подробнее о полезных свойствах конопляного масла читайте на нашем сайте.
Есть также продукты, которые нужно избегать. В первую очередь, это:
- рафинированный сахар
- молочные продукты.
Как указывает Фонд Артрита США, исследования показали, что обработанные сахара вызывают выброс воспалительных цитокинов (19).
В исследовании, опубликованном в Journal of Physiology, изучалось влияние длительных физических нагрузок на провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Исследователи обнаружили, что в то время как физические упражнения увеличивали некоторые провоспалительные цитокины, уровни противовоспалительного интерлейкина-10 в плазме показали 27-кратное увеличение сразу после физической нагрузки, и ингибиторы цитокинов также высвобождались. Таким образом, в целом, исследование предполагает, что физические упражнения могут увеличить противовоспалительные цитокины, которые помогают уменьшить воспалительный ответ, который может возникнуть в результате длительной напряженной деятельности (20).
Исследования показали, что вначале стресс может вызывать подавление воспалительных цитокинов и активацию противовоспалительных цитокинов. Однако длительный хронический стресс дополнительно увеличивает провоспалительные цитокины, которые затем приводят к воспалительным реакциям и в конечном итоге могут вызывать различные заболевания (21). Так что это еще одна причина ежедневно практиковать медитации, горячий или контрастный душ как естественные способы снятия стресса.
Ключевые моменты о цитокинах
- Цитокины — группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры.
- Существует несколько семейств этих сигнальных белков, включая воспалительные или противовоспалительные цитокины.
- Они особенно важны для иммунной функции и воспалительных реакций.
- Исследования цитокинов продолжаются, но пока что текущие или потенциальные преимущества включают в себя: усиление иммунной системы, обезболивание артрита, уменьшение воспаления и роста опухолей.
Способы стимулирования здоровой функции и баланса цитокинов включают здоровую диету, основанную на цельных продуктах, которые содержат противовоспалительные компоненты и исключает воспалительные продукты, такие как сахар и молоко. Снижение стресса, в том числе регулярные физические упражнения, также могут способствовать оптимальному статусу цитокинов.
Источник
Цель обзора. Рассмотреть некоторые приоритетные патогенетические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких.
Основные положения. Продемонстрировать приоритетное действие цитокинов в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, а также связь реализации неспецифических и специфических иммунных реакций при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с влиянием на различные гомеостатические системы организма целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности.
Заключение. Изучение хронического альвеолярного/бронхиального воспаления является ключевым фактором в развитии теории патогенеза многих легочных патологий.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно практически для всех стран в связи с постоянно возрастающей распространенностью и смертностью от этого заболевания. ХОБЛ является единственной болезнью, от которой смертность продолжает увеличиваться. По данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и Мировым банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней.
Известно, что острое или хроническое альвеолярное/бронхиальное воспаление является ключевым фактором в развитии патогенеза многих легочных патологий, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический фиброз легких. Локализация и специфические особенности воспалительного ответа могут быть различными для каждого из этих заболеваний, однако, для всех них характерно привлечение в легочную ткань и активация воспалительных клеток. Эти активированные клетки могут продуцировать цитокины, оксиданты и многие другие медиаторы, которые вовлечены в воспаление [1-4].
Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей, которое проходит с участием нейтрофилов, с повышенной активностью миелоперексидазы, нейтрофильной эластазы, металлопротеиназ. Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности интерлейкинов-6 и -8 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) [5-7]. Процесс воспаления имеет многофакторную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления, продуцируемых ими цитокинов и факторов роста, а также активации рецепторного ответа каждой группы клеток, вовлеченных в воспалительный процесс. Повышение симпатической активности у больных ХОБЛ способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других нейрогормонов и медиаторов (цитокинов, эндотелинов, вазопрессина и др.).
На сегодняшний день известно, что единицей воспаления при ХОБЛ являются мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистого и подслизистого слоев развивается утолщение стенок бронхиол, гипертрофия гладких мышц этих структур и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушение межальвеолярных мембран [8-13]. Персистированию воспаления способствует привлечение к месту первичного повреждения фагоцитарноактивных клеток – нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, являющихся основными источниками медиаторов воспаления [12]. Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую и, следовательно, определяет тяжесть течения ХОБЛ [7,14].
Цитокины – это гормоноподобные белки, вырабатываемые различными клетками (лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами, мастоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами, и др. клетками), обладающие широким спектром биологической активности, осуществляющие межклеточные взаимодействия при гемопоэзе, иммунном и воспалительном ответах, межсистемных взаимодействиях [15-18].
Цитокины традиционно делят на интерлейкины (Ил-1 – ИЛ-15), факторы некроза опухоли (TNF-альфа и -бетта), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – ТФР-бетта, эпителиалные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [7,8,19,20].
Основная часть провоспалительных цитокинов продуцируется нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелитальными и гладкомышечными клетками. В норме провоспалительные цитокины не должны находится в циркуляции, однако в ряде случаев они могут появляться, являсь проявлением вялотекущих скрытых воспалительных процессов, а также иммунопатологических состояний. ФНО-aльфа обладает широким спектром эффектов. Благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии. Существуют экспериментальные подтверждения того, что активация системы цитокинов, главным образом продукция ФНОальфа, связана с высокой активностью САС, РААС и состоянием хронической гипоксии [13]. Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений. Ведущая роль в патогенезе воспаления при ХОБЛ отведена нейтрофилам. Как показывают уже существующие данные, в регуляции апоптоза нейтрофилов крайне важно соблюдение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, который обеспечивает своевременное устранение “излишних” гранулоцитов после исполнения их функции в очаге воспаления. Если же происходит торможение апоптоза нейтрофилов, то появляется риск развития персистенции воспаления окружающих тканей, так как нейтрофилы крайне агрессивно вырабатывают цитокины воспаления, что наблюдается у больных с гнойно-септическими заболеваниями при исследованиях различных маркеров апоптоза в бронхо-альвеолярном лаваже, при биопсии в слизистой бронхов и в крови [5,9,15,21].
В развитии и функционировании нейтрофилов можно выделить три стадии, когда наблюдаются наиболее существенные различия по готовности клеток к реализации процесса апоптоза: 1) созревание в костном мозге; 2) пребывание в циркуляции; 3) нахождение в тканях, в том числе сюда необходимо отнести и экссудативные нейтрофилы (саливарные, перитонеальные, раневые, интраназальные, вагинальные, бронхоальвеолярные) [22,23].
Таким образом, активация системы цитокинов у больных ХОБЛ является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая нейрогуморальную систему организма человека, приводящую к появлению и прогрессированию ЛГ, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных [6].
При исследовании нейтрофилов у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями обнаружен интересный факт – наличие высокого процента нейтрофилов (по сравнению со здоровыми людьми) с выраженной экспрессией CD95 (АРО-1, Fas) на мембранах клеток, что означало высокую готовность клеток к реализации апоптоза. Однако, при этом обнаружено торможение гибели нейтрофилов по времени (по сравнению с нейтрофилами, CD95-экспрессированными у здоровых людей), что означает наличие несостоятельности иммунитета у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями в связи с дисбалансом между проапоптическими и антиапоптическими цитокинами.
Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. Пока не исследовалось, как базисная терапия ХОБЛ влияет на их динамику. Задачей исследования Malo O., Sauleda J. и др.[9,17,23] было описание изменений, происходящих в системе взаимодействия некоторых провоспалительных цитокинов, циркулирующих в крови во время обострения заболевания у больных ХОБЛ тяжелого течения и оценка потенциального эффекта проводимой кортикостероидной терапии. Исследователи определяли уровень TNF-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8 сыворотки крови и СРБ у 10 больных с ХОБЛ тяжелого течения в первые 24 ч. госпитализации по поводу внезапно нараставшей дыхательной недостаточности; повтороное лабораторное исследование проводили при выписке больного и спустя 2 месяца. Была набрана контрольная группа из 8 здоровых человек того же возраста [24]. По результатам исследования уровень сывороточного ИЛ-6 были значительно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой контроля, а уровни ИЛ-8 в сыворотке крови в группе контроля и у больных ХОБЛ были похожими. Не было статистически значимого изменения исследованных показателей ни во время улучшения течения заболевания (несмотря на кортикостероидную терапию), ни спустя 2 месяца. Таким образом, полученные результаты продемонстрировали наличие системного воспаления во время обострения ХОБЛ, которое практически не изменилось даже под действием внутривенного введения кортикостероидов [23]. Определение TNF-альфа методом тест-системы ELISA является мало чувствительным, и не рекомендуется применять для подобного исследования.
Интересное исследование проведено группой испанских ученых – M.Miravitlles и соавт. [17], целью которого было определение роли повышенного уровня сывороточного ИЛ-6 или его растворимого рецептора (sRIl-6) в активации системы воспаления у больных с дефицитом альфа1-антитрипсин Обследованы 7 человек с дефицитом альфа1-антитрипсина и 23 человека с диагнозом ХОБЛ с такой же степенью обструкции по данным ФВД (ОФВ1 35.5-38.3%). Пациенты обеих групп были сопоставимы во возрасту (51-63 года). При сравнении показателей сывороточного ИЛ-6 и его растворимого рецептора в этих двух группах оказалось, что у больных с дефицитом альфа1-антитрипсина уровни ИЛ-6 сыворотки и растворимого рецептора ИЛ-6 в среднем составляли 4.7 pg/ml и 129.1 ng/ml соответственно, а у больных ХОБЛ с нормальным значением альфа-1-антитрипсина уровни ИЛ-6 и sRIl-6 – 4.1 pg/ml и sRIl-6 140.8 ng/ml соответственно. И только у одного больного с дефицитом альфа1-антитрипсина уровень ИЛ-6 был выше нормы. Таким образом, были обнаружены статистически не значимые различия значений уровня ИЛ-6 и рецептора ИЛ-6 сыворотки крови в обеих группах пациентов, что означает отсутствие разницы между этими показателями. Однако, динамическое исследование этих цитокинов на фоне терапии не проводилось [7-9,21,25].
В настоящее время альвеолярный макрофаг считается централь¬ной клеткой воспаления и регулятором сложных межклеточных взаимодействий. В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а также значи¬тельно активируются Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты выделяют интерлейкин-2, под влиянием которого Т-эффекторные лимфоциты активируются и продуцируют ряд лимфокинов. Наряду с этим Т-лимфоциты, как и альвеолярные макрофаги, вырабаты¬вают ряд веществ, стимулирующих пролиферацию фибробластов и, следовательно, развитие фиброза.
Альвеолярные макрофаги гиперпродуцируют ряд биологически активных веществ, в том числе интерлейкин-1, который стимулирует Т-лимфоциты и привлекает их в очаг воспаления, т.е. интерстициальную ткань легких и альвеолы [26].
Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна – они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазминогена, альфа2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, трансбаламин II), нуклеозиды и цитокины (ФНО альфа, ИЛ-1 ,ИЛ-8, ИЛ-12). ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы. Макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги, наряду с В- и Т-лимфоцитами, участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь «дополнительным» типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция – «проглатывание» иммуногенов и процессирование их для представления Т-лимфоцитами в форме, пригодной для иммунного ответа [27].
Т-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином МНС класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания Т-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
Таким образом, терапия, направленная на коррекцию моноцитарно-макрофагальной системы, является приоритетной у больных, имеющих воспалительную природу заболевания, на всех этапах воспалительного процесса и независимо от его локализации, как в бронхолегочной системе, так и в других.
Оценку прогрессирования хронической обструктивной болезнь легких необходимо проводить, сравнивая клинические показатели состояния пациента с показателями функции внешнего дыхания и с биомаркерами воспаления как специфическими, так и неспецифическими, так как прогрессирование заболевания у данной группы больных обусловлено особенностями процессов ремоделирования стенок бронхов [28]. Для оценки возможности влияния медикаментозной терапии на замедление прогрессирования заболевания важно изучить динамику уровня провоспалительных цитокинов [5,19].
Известно, что коварство ХОБЛ заключается в медленном, но неуклонном прогрессировании. Выраженная клиническая симптоматика появляется лишь в развернутой стадии болезни (2 стадия). На ранних стадиях ХОБЛ протекает скрыто, без постоянных клинических симптомов.
Совершенствование наших представлений о сущности заболевания – патогенеза ХОБЛ – является важнейшим инструментом, влияющим на основные подходы к классификации ХОБЛ, лечнению и профилактике заболевания.
С ХОБЛ нужно и можно бороться. Существуют лечебные мероприятия, способные уменьшить симптомы болезни, замедлить ее прогрессирование и улучшить качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002; 1(1)9–17.
2. Kantola I, Rauhala E, Erkinjuntti M, et al. Sleep disturbances in hypertension: a double blind study between isradipine and metoprolol. J. Cardiovasc Pharmacol 1991; 18:41-5.
3. Konishi M., Maito Y., Terao A. T trend of coronary heart disease and its risk faktors based on epidemiological investigations. Jap Circulat J 1987; 51:319-24.
4. Lewczuk J., Sobkowicz-Wozniak В., Piszko P. et al. Atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease. Kardiol Pol 1993; 38(1)26-8.
5. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б. Федосеева. – СПб. – 1998. – С.512.
6. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18:50S-59S
7. Steven M., Opal M.D., Vera A., De Palo M.D. Anti-Inflammatory Cytokines. CHEST 2000; 117:1162-72, 436 Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio. – 1993 Oct. – Р.1953-1955.
8. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Регуляция апоптоза в системе нейтрофильных гранулоцитов. Аллергология и иммунология 2001; 2 (1):53-67.
9. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Клиническая оценка функции лейкоцитов у больных с синдромом бронхиальной обструкции. Астма – 2001; 2 (1):128-9.
10. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. – СПб., 1998. – С 194–298.
11. Хаитов В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология локального и системного воспаления Аллергология и иммунология 2001; 5: 6–7.
12. Adams D.H., Sham S.: Leukocyte-endothelial and regulation of leukocyte migration. Lancet. 1994; 343:831-6.
13. Sharar S.R., Winn R.K., Harlan J.M.. The adhesion cascade and anti-adhesion therapy: An overview. Springer Semin Immunopathol 1995; 16:359.
14. Демьянов А.В, Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление 2003; 2 (3):20-35.
15. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург. – 2001,
16. Ikeda A., Nishimura K. et al. Bronchodilating effects of combined therapy with clinicfl dosages of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. CHEST –1995; 107:401-40.
17. Malo O., Sauleda J., Busquets X., Miralles C., Noguera A. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:114-20.
18. Mueller R., Chanez P., Campbell А.М., Heusser C. Different cytokint patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis. Respir Med – 1996; 90:79-85.
19. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Цитокиновый статус у больных хронической обструктивной болезнью легких. 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания 2003. – С.330.
20. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax – 2000; 55:603-13.
21. Ferrante A, Nandoskar M, Bates EJ et al. Tumor necrosis factor beta (lymphotoxin) inhibits locomotion and stimulates the respiratory burst and degranulation of neutrophils. Immunology 1988; 63:507-12.
22. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest.Heart Fail – 2002; 8:23-8.
23. Warburton D., Schwarz M., Tefft D. et al. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech.Dev. 2000; 92:55-81.
24. Stormer A Die Aufgaben des practishen Arztes in der Geriatrie. Schwerpuncte in der Geriatrie. – Munchen. – 1972. – S.14-24, 433 Upton A.C. Pathology – In: Handbook of the biology of aging. New York. – 1985. – Р.513-53.
25. Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio 1993 Oct; 1953-5.
26. Barczyk, A., et al.. Cytokine production by bronchoalveolar lavage T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1484-92.
27. Абидов М.Т., Караулов А.В., Беклемишев Н.Д. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002, страницы
28. Barnes Peter J.The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin