Диклофенак накапливается в очаге воспаления

… несмотря на широкий спектр существующих в настоящее время НПВП и создание в последние годы нового класса симптоматических противовоспалительных средств (селективные ингибиторы ЦОГ-2), наиболее популярным препаратом среди НПВП остается диклофенак.

Диклофенак натрия – «золотой стандарт» эффективности НПВП, чем объясняют его роль общепризнанного эталона при изучении терапевтического потенциала и безопасности новых и старых представителей этой терапевтической группы. Апробация диклофенака проведена во всех областях клинического использования НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов). Его эффективность доказана в ходе хорошо организованных РКИ (рандомизированных клинических исследованиях) при ургентном обезболивании – при травмах, мигрени, дисменорее и др., в анестезиологической практике (здесь хорошо зарекомендовала себя инъекционная форма препарата), при острой и хронической боли в нижней части спины, патологии мягких тканей ревматической природы и хронических ревматических заболеваниях. Необходимо отметить, что в ходе многочисленных РКИ показано: ни один из существующих НПВП не превосходит по лечебному действию диклофенак.

По данным эпидемиологов, в отношении риска серьезных ЖКТ-осложнений диклофенак выходит в число наиболее безопасных неселективных НПВП (как ибупрофен и ацеклофенак). Более того, по сравнению с диклофенаком для имеющихся в нашей стране селективных НПВП лишь в отношении целекоксиба доказано достоверное снижение частоты развития язв и ЖКТ-кровотечения.

Весьма показательны результаты масштабного РКИ MEDAL (n = 34 000, продолжительность 18 месяцев), в ходе которого изучалась безопасность эторикоксиба – представителя группы селективных НПВП, а контрольным препаратом был диклофенак. оказалось, что частота серьезных ЖКТ-осложнений на фоне приема этих двух препаратов не различалась ни по группам в целом, ни у пациентов с относительно низким риском осложнений, составив лишь 2,4 эпизода на 1000 больных в год.

Однако суммарная частота ЖКТ-осложнений, прежде всего диспепсии на фоне приема диклофенака, достоверно выше, чем при использовании эторикоксиба, целекоксиба, нимесулида и мелоксикама. Применение диклофенака ассоциируется с повышением риска дестабилизации артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, а также развития кардиоваскулярных катастроф. Например, согласно данным крупного метаанализа P. McGettigan и D. Henry, относительный риск развития инфаркта миокарда при использовании этого препарата составляет 1,4.

Диклофенак способен вызывать серьезные гепатотоксические осложнения, хотя клинически выраженная патология печени возникает редко. Тем не менее, за период с 1988 по 1991 г. FDA зарегистрировала 180 эпизодов гепатотоксических осложнений, связанных с приемом диклофенака, из которых 7 закончились летально. По данным РКИ CLASS, прием диклофенака вызывал существенное повышение трансаминаз – в 5 – 10 раз выше, чем при применении целекоксиба и ибупрофена, причем у каждого сотого больного это стало причиной прерывания терапии. По данным крупного эпидемиологического исследования (G. Traversa и соавт.), серьезные гепатотоксические осложнения, связанные с приемом диклофенака, возникают несколько чаще, чем при приеме нимесулида.

В нашей стране диклофенак остается наиболее популярным НПВП, что обусловлено, прежде всего, финансовой доступностью генериков этого препарата. При этом ведущие эксперты высказывают сомнение в возможности относить данные по эффективности и безопасности оригинального диклофенака к его генерикам, многие из которых не подвергались серьезной клинической оценке.

Таким образом, с учетом соотношения эффективности, переносимости и низкой стоимости генериков диклофенак может считаться препаратом выбора для лечения острой и хронической боли у больных, не имеющих серьезных факторов риска развития НПВП-гастропатии, не страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой и гепатобилиарной системы. При умеренном риске – у лиц пожилого возраста без серьезной коморбидной патологии или больных с язвенным анамнезом (без серьезных осложнений) – диклофенак может быть использован в комбинации с гастропротекторами (ингибиторами протоновой помпы), но только при отсутствии кардиоваскулярной патологии или ее эффективной медикаментозной компенсации. При высоком риске развития лекарственных осложнений применение диклофенака, как и любых других неселективных НПВП (даже в комбинации с гастропротекторами и средствами для профилактики сосудистых тромбозов) является нерациональным, и в этом случае следует отдавать предпочтение селективным НПВП.

Справочная информация. Диклофенак натрия является производным фенилуксусной кислоты. Данное химическое соединение синтезировано в 1964 г. компанией «Гейги» (Ciba-Geigy) и было внедрение в клиническую практику под названием «Вольтарен». Диклофенак натрия является слабой органической кислотой с низким pH.

Положительные качества диклофенака обусловлены оптимальными физико-химическими и структурными характеристиками, способностью проникать и накапливаться в очагах воспаления, а также совместимостью с многими другими лекарственными средствами. Выраженное противовоспалительное действие диклофенака обусловлено угнетением активности циклооксигеназы -1 и -2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. ЦОГ-1 считается структурной, или «строительной», формой, а ЦОГ-2 – индуцированной, или «воспалительной». Их функциональная активность различна: ЦОГ отвечает за синтез ПГ (простогландинов), участвующих в секреции главного защитного фактора желудка — слизи, обладает бронходилатирующим свойством. ПГ, в частности, простациклин, обладая сосудорасширяющим и дезагрегационным свойствами, улучшают микроциркуляцию в органах, особенно в почках, легких и печени. ЦОГ-2 появляется только в очаге воспаления и отвечает за синтез ПГ, участвующих в воспалительном процессе. Доказано, что НПВП угнетают активность изоформ ЦОГ, но их противовоспалительная активность обусловлена угнетением именно ЦОГ-2. Большинство известных в настоящее время стандартных НПВП в большей степени ингибирует ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Диклофенак ингибирует оба изофермента примерно в одинаковой степени, поэтому реже вызывает поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие неселективные НПВП. Препарат нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает количество ПГ как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Наибольшая эффективность его действия отмечается при болях воспалительного характера. Как все препараты своего класса, диклофенак также демонстрирует антиагрегантную активность. Оказалось, что такие лекарственные средства, как индометацин и ибупрофен, могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять ее «антиагрегантный эффект». Однако диклофенаку это не свойственно, и для больных, нуждающихся в лечении НПВП и имеющих фактор риска тромбоза, диклофенак может быть препаратом выбора.

В результате действия диклофенака снижается проницаемость капилляров, стабилизируются лизосомальные мембраны. Снижается выработка АТФ в процессах окислительного фосфорилирования, уменьшается синтез и/или инактивируются медиаторы воспаления (ПГ, гистамин, брадикинины, лимфокинины, факторы комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы»). Препарат блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Вызывает замедление образования протеогликана в хрящевой ткани. Анальгетическое действие обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома. При длительном применении может оказывать десенсибилизирующее действие. Противовоспалительный эффект наступает к концу первой недели лечения. По противовоспалительной активности превосходит ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен; при некоторых заболеваниях (ревматизм, болезнь Бехтерева) диклофенак (Вольтарен) эквивалентен преднизолону и индометацину.

При приеме диклофенака в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, действующее вещество почти полностью, на 95-98%, абсорбируется из кишечника. Наличие в желудочно-кишечном тракте остатков пищи не снижает количества всасываемого активного вещества, а только замедляет скорость абсорбции. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается через 2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Ректальные суппозитории (50 мг) через 1 ч поднимут Cmax до уровня 1 мкг/мл (3,3 мкмоль/л). Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается почти незамедлительно, хотя скорость его абсорбции меньше, чем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. При внутримышечном введении Cmax через 20 мин составит 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л), а при внутривенном за 2 ч поднимется до 1,9 мкг/мл (5,9 мкмоль/л). Считается, что эффективность действия лекарства напрямую связана с колебаниями его концентрации в плазме крови. Cmax линейно зависит не только от формы выпуска препарата, но также от величины дозы. Фармакокинетика остается прежней как при однократном, так и при системном применении диклофенака в любых формах выпуска.

Большая часть (99,7%) диклофенака вещества связывается с белками крови (99,4% — с альбумином). Диклофенак обладает способностью накапливаться в очаге воспаления, в котором отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницательности и сравнительно низкий pH. Максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Через 2 ч после достижения Cmax в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч. При правильном соблюдении режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Период полувыведения из плазмы крови составляет 1–2 ч, из синовиальной жидкости – 3–6 ч (несмотря на довольно высокие терапевтические концентрации в синовиальной жидкости в течение 12 ч), что способствует уменьшению количества побочных эффектов препарата, особенно у пожилых пациентов. До 60% принятой дозы диклофенака выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, представляющих собой в основном также глюкуроновые конъюгаты. Менее 1% диклофенака выводится в неизмененном виде. Незначительная оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью. Бесспорное достоинство диклофенака натрия – высокий и достаточно быстрый анальгетический эффект средних доз препарата (75–100 мг) при приеме короткоживущих форм, т.е. пероральных и свечевых, что особенно важно при лечении больных пожилого возраста, у которых достаточно велика полиморбидность и высоки факторы риска побочных эффектов из-за полипрагмазии. Поэтому совместное применение с различными лекарственными препаратами у этих больных требует тщательного мониторинга. Противовоспалительные дозы практически вдвое выше анальгетических, следовательно, возрастает риск побочных реакций, особенно у больных, имеющих осложняющие заболевания.

Показания к применению диклофенака: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа-Тернера), остеоартроз, ревматизм, подагрический артрит (при остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы), артрит при болезни Рейтера; болевой синдром: головная (в том числе мигрень) и зубная боль, бурсит, тендинит, люмбаго, ишиас, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит, при онкологических заболеваниях, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением; альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу, в том числе аднексит; роды (в качестве аналгезирующего и токолитического средства); инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит. Лихорадочный синдром при «простудных» и инфекционных заболеваниях.

Способ применения и дозы. Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом показаний и тяжести состояния. Внутрь, в/м, в/в, ректально, местно (накожно, инстилляции в конъюнктивальный мешок). Максимальная разовая доза 100 мг. Внутрь: взрослым – по 75–150 мг/сут в несколько приемов; ретард-формы – 1 раз в сутки (при необходимости – до 200 мг/сут). По достижении клинического эффекта дозу снижают до минимальной поддерживающей. Детям в возрасте 6 лет и старше и подросткам назначают только таблетки обычной продолжительности действия из расчета 2 мг/кг/сут. В качестве начальной терапии (например в послеоперационный период, при острых состояниях) в/м или в/в. В/м – 75 мг/сут (в тяжелых случаях по 75 мг 2 раза в сутки с перерывом несколько часов) в течение 1–5 дней. В дальнейшем переходят на прием таблеток или суппозиториев. Ректально: по 50 мг 1–2 раза в сутки. Накожно: осторожно втирают в кожу 2–4 г геля или мази 2–4 раза в сутки; после нанесения необходимо вымыть руки. Инстилляционно: закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 капле 5 раз в течение 3 ч до операции, сразу после операции – по 1 капле 3 раза, далее – по 1 капле 3–5 раз в сутки в течение необходимого для лечения времени; другие показания – 1 капля 4–5 раз в сутки.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим НПВС), нарушение кроветворения неуточненной этиологии, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, деструктивно-воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения, «аспириновая» бронхиальная астма, детский возраст (до 6 лет), последний триместр беременности. Ограничения к применению: нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, порфирия, работа, требующая повышенного внимания, беременность, кормление грудью.

прием лекарственных средств должен осуществляться только по назначению врача
(самолечение может причинить вред Вашему здоровью)