Фосфолипаза а и воспаление

Фосфолипазы A2 ( PLA2s ) EC 3.1.1.4 представляют собой ферменты, которые расщепляют жирную кислоту во втором положении фосфолипидов , гидролизуя связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина . Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn-2- ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует эту связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидную кислоту . При выходе модификации с помощью циклооксигеназы или липоксигеназ , арахидоновая кислота изменяется в активные соединения , называемых эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы.

Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. Яд как змей, так и насекомых в основном состоит из мелиттина , который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидной мембраны непропорционально. В результате на месте возникает воспаление и боль. Также существуют прокариотические фосфолипазы А2 .

Дополнительные типы фосфолипаз включают в себя фосфолипазы А1 , фосфолипазы B , фосфолипазы С и фосфолипазы D .

Семьи

Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее известных семейства – секретируемые цитозольные фосфолипазы А2. Другие семейства включают Ca 2+ -независимую PLA2 (iPLA2) и липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2), также известные как фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза (PAF-AH).

Секретируемые фосфолипазы А2 (sPLA2)

В внеклеточные формы фосфолипаз А2 были выделены из различных ядов ( змеи , пчелы и осы ), практически из всех изученных млекопитающих ткани ( в том числе поджелудочной железы и почки ), а также от бактерий . Для активности им требуется Ca 2+ .

Панкреатический sPLA2 служит для начального переваривания фосфолипидных соединений в пищевых жирах . Фосфолипазы яда помогают иммобилизовать добычу, способствуя лизису клеток .

У мышей sPLA2 группы III участвуют в созревании сперматозоидов, а группа X, как полагают, участвует в емкости сперматозоидов .

Было показано, что sPLA2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первую стадию пути арахидоновой кислоты , расщепляя фосфолипиды , что приводит к образованию жирных кислот, включая арахидоновую кислоту . Затем эта арахидоновая кислота метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточный уровень sPLA2 способствует возникновению нескольких воспалительных заболеваний , и было показано, что он способствует воспалению сосудов, коррелирующему с коронарными событиями при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме , и, возможно, приводя к острому респираторному дистресс-синдрому и прогрессированию тонзиллита .

У детей избыточный уровень sPLA2 был связан с воспалением, которое, как считается, обостряет астму и воспаление глазной поверхности ( сухость глаз ).

Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера .

Существуют атипичные члены семейства фосфолипаз A2, такие как PLA2G12B, которые не обладают активностью фосфолипазы с типичным субстратом фосфолипазы. Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA2. Было показано, что у мышей с нулевым уровнем PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов.

Цитозольные фосфолипазы A2 (cPLA2)

Внутриклеточный , группа IV PLA2 также Са-зависимые, но они имеют различные 3D структуру и значительно больше , чем секретируемый PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.

Эти фосфолипазы участвуют в процессах передачи сигналов клеток , таких как воспалительный ответ . Они высвобождают арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембран. Арахидоновая кислота является одновременно сигнальной молекулой и предшественником для синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемого из липидного бислоя фосфолипазой C (см. Ниже).

Фосфолипазы А2 можно классифицировать на основе гомологии последовательностей.

Липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2)

Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с сердечными заболеваниями и могут способствовать развитию атеросклероза . Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий доказательств предполагают, что связанный с ЛПВП Lp-PLA2 может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП.

Механизм

Предполагаемый каталитический механизм sPLA2 поджелудочной железы инициируется комплексом His-48 / Asp-99 / кальций в активном центре. Ион кальция поляризует кислород карбонила sn-2, а также координируется с каталитической молекулой воды w5. Его-48 улучшает нуклеофильность из каталитической воды через мостиковые молекулы воды, второй W6. Было высказано предположение, что необходимы две молекулы воды, чтобы преодолеть расстояние между каталитическим гистидином и сложным эфиром . Основность Его-48 , как полагают, быть повышена с помощью водородной св зи с Asp-99. Аспарагин заменой His-48 поддерживает дикого типа активностью, как амидной функциональной группой на аспарагина может также функционировать , чтобы снизить рКа или кислоты константа диссоциации , молекулы мостиковой воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как разложение тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из оксианиона, координированного кальцием . Роль кальция также может дублироваться другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. Прежде чем стать активным в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.

Крупным планом – активный центр PLA2 с ингибитором фосфатного фермента . Ион кальция (розовый) координируется с фосфатом (голубой). Фосфат имитирует тетраэдрический промежуточный блок, блокирующий доступ субстрата к активному центру . Также показаны His- 48, Asp-99 и 2 молекулы воды.

Механизм гидролиза, катализируемого PLA2

PLA2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобной стенкой, в котором гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe , Leu и Tyr, служат для связывания субстрата. Другой компонент PLA2 – это семь дисульфидных мостиков , которые влияют на регуляцию и стабильную укладку белка.

Биологические эффекты

Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы. Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека.

Регулирование

Из-за важности PLA2 в воспалительных реакциях регуляция фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA2 фосфорилируется в МАРК на серин -505. Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ .

Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:

  • 5-HT2 рецепторы
  • mGLUR1
  • рецептор
    bFGF
  • Рецептор IFN-α
  • Рецептор IFN-γ

В случае воспаления применение глюкокортикоидов усиливает (опосредовано на уровне гена) выработку липокортина, который может ингибировать cPLA2 и уменьшать воспалительную реакцию.

Актуальность при неврологических расстройствах

В нормальных клетках мозга регуляция PLA2 обеспечивает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. В отсутствие строгой регуляции активности PLA2 продуцируется непропорционально большое количество провоспалительных медиаторов. Возникающий в результате индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды – это еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшествующими предшественниками факторов активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни сильнодействующего PAF также связаны с неврологическим повреждением. Оптимальный ингибитор фермента будет специфически воздействовать на активность PLA2 на мембранах нервных клеток уже в условиях окислительного стресса и сильного воспаления . Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 мозга могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нервной травмой.

Читайте также:  Крем для интимных мест от воспаления

Повышение активности фосфолипазы А2 – это реакция острой фазы, которая усиливается во время воспаления, что также заметно выше при грыжах диска нижней части спины по сравнению с ревматоидным артритом . Это смесь воспаления и вещества P, которое вызывает боль.

Повышение уровня фосфолипазы А2 также связано с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как шизофрения и общие нарушения развития (например, аутизм ), хотя вовлеченные механизмы неизвестны.

Изоферменты

Человеческие фосфолипазы A2 изоферменты включают в себя:

  • Группа I: PLA2G1B
  • Группа II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F.
  • Группа III: PLA2G3
  • Группа IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F.
  • Группа V: PLA2G5
  • Группа VI: PLA2G6
  • Группа VII: PLA2G7
  • Группа X: PLA2G10
  • Группа XII: PLA2G12A , PLA2G12B

Кроме того, следующие человеческие белки содержат домен фосфолипазы A2 :

  • OC90

Смотрите также

  • Пол Сиглер

Ссылки

внешние ссылки

  • Фосфолипаза + A2 в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)

Источник

Комментарии

Опубликовано в журнале:

« Поликлиника » 4/2015 Л.А. Звенигородская, Т.В. Нилова, А.В. Петраков, МКНЦ (ЦНИИГ), Москва

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) считается одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипидемии. [4,7] При прогрессировании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот [9,13] , в результате происходит усиление процессов перекисного окисления липидов. [2,15,17,]
Воздействие токсических форм кислорода на ненасыщенные жирные кислоты (фосфолипидов, триглицеридов, эфиров холестерина) ведет к разрушению этих кислот и появлению токсичных альдегидов как малоновый диальдегид (МДА). Накопление перекисей липидов в тканях сопровождается разрушением молекулярной структуры мембран. Фосфолипиды являются важнейшими компонентами клеточных мембран и представлены в основном фосфатидилхолинами. Фосфолипидный состав определяет жидкокристаллические свойства и проницаемость мембраны. [16] Мембраны обеспечивают нормальную работу белков транспортеров, ферментов, катализирующих процессы окисления, клеточного дыхания, окислительного фосфорилирования. При НАЖБП наблюдается снижение содержания фосфатидилхолина в гепатоцитах. [14 ] Фосфатидилхолин синтезируется в гепатоцитах при достаточном уровне холина. Интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) зависит от степени повреждения мембран гепатоцитов. Накопление ПОЛ в гепатоцитах играет большую роль в нарушении их ультраструктуры. Перекисный и фосфолипазный механизмы повреждения липидов тесно связаны. ФЛА2 связана в плазме с атерогенными частицами ЛПНП, является высоко специфичным маркером васкулярного воспаления. [6] Повышенный уровень ФЛА2 в сыворотке крови указывает на наличие бляшки, склонной к разрыву и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе коронарного атеросклероза, инфаркта миокарда и инсульта. [12,18]

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, малоновый диальдегид фосфолипаза А2,оксид азота, эндотоксин.

Цель настоящего исследования – определить уровень малонового диальдегида (МДА) у больных НАЖБП в сыворотке крови и его связь с повреждением мембран гепатоцитов в зависимости от морфологической картины заболевания. Выявить взаимосвязь перекисного и фосфолипазного механизма повреждения мембран гепатоцитов с другими маркерами воспаления эндотоксином и оксидом азота.

Материалы и методы исследования

Обследовано 80 больных НАЖБП (59 женщин и 21 мужчина). Средний возраст 53,5±9,5 лет. Индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2. Диагноз был верифицирован клиническими, биохимическими, инструментальными и морфологическими методами исследования. Основные морфологические изменения обследованных больных характеризовались крупнокапельной жировой дистрофией гепатоцитов. [См. рис. 4, 5, 6 (Морфология)] При анализе биохимических показателей в 40% случаев отмечено повышение аминотрансфераз и ГГТП в 2–3 раза. Показатели липидного спектра обследуемых больных характеризовались повышением общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ и снижением ХС ЛПВП.

Содержание ФЛА2 определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов PLAC TEST Elisa Kit(CША). Метод позволяет провести измерение белка секретируемой ФЛА2 при использовании высокоспецифичных моноклональных антител. ПОЛ определяли по содержанию МДА с тиобарбитуровой кислотой. [1] Для определения эндотоксина применяли хромогенный метод по конечной точке с использованием ЛАЛ теста (Limulus amebocyte lysate, США). Уровень метаболитов оксида азота определяли скрининг-методом в биологических жидкостях как маркер дисфункции эндотелия с хлоридом ванадия (Германия). [11] Статистическую обработку данных провели с использованием программ «Биостат» и Статистика.

Введение

Свободнорадикальные реакции ПОЛ протекают во всех клетках и тканях живых организмов, в основном в биомембранах, и представляют собой каскад окислительных реакций деградации ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов. В клетках здорового организма уровень ПОЛ является жизненно важным звеном в регуляции проницаемости и транспорта веществ через мембраны, в синтезе простагландинов, метаболизме стероидных гормонов и других клеточных механизмах. [3]

Окислительные реакции с участием свободных радикалов рассматриваются в настоящее время как необходимый процесс в регуляции клеточного метаболизма. Особо важное значение ПОЛ для организма заключается в обновлении мембран клеток. При нарушении структуры и функции клеточной мембраны изменяется концентрация ионов по обе стороны мембраны, повреждаются функции сигнальных и транспортных систем. Это приводит к развитию инсулинорезистентности.

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) являются субстратами для синтеза простагландинов. Избыток кальция активирует фосфолипазу А2, что отражается на структуре фосфолипидов, в митохондриях уменьшается содержание фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина. При активации фосфолипаз из фосфолипидов высвобождаются ПНЖК и легко окисляются.

Окисление ПНЖК с образованием эндоперекисей может происходить в процессе ПОЛ, которое необходимо для синтеза лейкотриенов, регуляции липидного состава мембран, метаболизма катехоламинов и фагоцитоза. Стационарный уровень протекания ПОЛ регулируется антиоксидантной системой, которая ограничивает образование липидных радикалов.

Супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионзависимые ферменты сохраняют клетки от окислительного стресса. Активность ферментов антиоксидантной защиты снижалась при воспалении, а активация фосфолипазы увеличивалась. [5] Ингибировать глутатионзависимые ферменты могут продукты фосфолипазного гидролиза – свободные жирные кислоты. Важную роль в антиоксидантной защите организма играют пептиды, в состав которых входят SH-содержащие аминокислоты: цистеин, цистин и метионин. Особое место занимает глутатион, образованный аминокислотами цистеином, глицином и глутаминовой кислотой. SH-содержащие соединения защищают клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Дефицит холина и метионина способствует угнетению фермента cтеаторил-коэнзим А-десатураза-1 (SСД-1), которая катализирует десатурацию пальмитиновой и стеариновой кислот, регулирует запасы ТГ в клетке и проявляет защитное действие на клетки печени. Низкая активность SСД-1 усугубляет тяжесть течения стеатогепатита. [19]

Читайте также:  Какие антибиотик при воспалении канала зуба

В качестве основных механизмов перехода от стеатоза к стеатогепатиту рассматривают ускоренный липолиз, аккумуляцию липидов в гепатоцитах, оксидативный стресс с формированием избытка свободных радикалов, повреждение ДНК и некроз гепатоцитов.

При стеатогепатите морфологические изменения характеризуются формированием гигантских митохондрий, что ведет к апоптозу клеток. Воспалительная реакция представлена внутридольковыми инфильтратами на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. Также наблюдаются жировые кисты, «пустые» ядра гепатоцитов, липогранулемы. [2]

Воспалительная реакция начинается с эндотелия. При воспалении, гипоксии, эндотоксиновой агрессии происходит нарушение функции эндотелия. Макрофаги под действием эндотоксина выделяют оксид азота, который легко проникает в клетки и взаимодействует с ферментами и белками. Оксид азота ингибирует калий-натрий-АТФ-азу, тем самым снижается чувствительность к инсулину, ингибируются митохондриальные ферменты, цитохром-Р-450, который метаболизирует жирные кислоты и холестерин, происходит накопление СЖК в клетках печени. В условиях гипергликемии усиливаются процессы ПОЛ, что может индуцировать апоптоз, за счет активации ядерного фактора транскрипции, повышающего экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота. [8,20]

Влияние ЛПС и других медиаторов воспаления на функцию печени вызывает экспрессию синтеза фосфолипазы А2 и усиление жировой инфильтрации печени. Усиление гепатоцитами и клетками эндотелия синтеза ФЛА2 формирует воспалительный процесс.

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (ФЛА2) гидролизует фосфолипиды в ЛПВП и ЛПНП в кровотоке. В результате гидролиза образуется лизо-фосфатидилхолин (лизо-ФХ) – активный провоспа-лительный липид, который стимулирует образование активных форм кислорода нейтрофилами, клетками эндотелия и макрофагами в интиме артерий. Лизо-ФХ также изменяет активность синтазы оксида азота и количество синтезируемого NO.

Лизо-ФХ играет ключевую роль в атерогенезе, являясь цитотоксичным к клеткам сосудов, резко изменяет текучесть мембран, способствует высвобождению медиаторов воспаления, также изменяет активность синтазы оксида азота и количество синтезируемого NO.

Происходит нарушение эндотелий зависимой ва-зодилатации за счет снижения биодоступности оксида азота для гладкомышечных клеток артериол. [14] Липо-литический фермент ФЛА2 проявляет свою активность в клетках печени. Особое значение имеет фосфолипаз-ная активность митохондрий, которая играет ведущую роль в развитии некротических изменений в клетке.

Результаты исследования и их обсуждение

Верхней границей физиологического уровня принято считать 200 нг/мл. У больных НАЖБП в стадии стеатогепатита (НАСГ) содержание ФЛА2 у 33 больных (40%) было повышено в 3,8 раза (медиана 199,7–528,2 нг/мл) и составило 493,6±81,93 нг/мл. У 22 больных из них высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (медиана 324,3–764,4), в среднем 488,9±25,86 нг/мл. ФЛА, мг/мл

Рис. 1а. Содержание ФЛА у больных НАЖБП

Рис. 1б. Корреляционное соотношение ФЛА2 с ЛПНП

При попадании в кровоток ФЛА2 связывается и транспортируется с ЛПНП, отмечена тесная корреляционная связь ФЛА2 с ЛПНП (r=0,957). Р2 у 47 больных (60%) в среднем 129,7±6,22 нг/ мл. Активность фермента в плазме и тканях регулируется индукцией цитокинов и бактериальных токсинов и коррелирует со степенью развития патологических процессов при различных заболеваниях.

У 65 больных НАЖБП в стадии НАСГ было определено в сыворотке крови содержание МДА и ФЛА2. Содержание МДА у этих больных было увеличено в 2 раза и составило в среднем 18,81 ±1,24 мкмоль/л, в контроле 9,94±1,62 мкмоль/л. МДА мкмоль/л

Рис. 2а. Перекисное окисление липидов (ПОЛ).
Содержание малонового диальдегида (МДА) у больных НАЖБП

Рис. 2б. Корреляция ФЛА2-МДА

Отмечен высокий уровень ФЛА2 (640 нг/мл) и МДА (15,98 мкмоль/л) у 26 больных НАСГ и низкий уровень ФЛА2 при нормальном содержании МДА у остальных больных НАЖБП. и МДА находятся в отрицательной корреляционной зависимости, коэффициент корреляции –0,578.

Рис. 3а. Содержание ФЛА2 в сыворотке крови у больных НАЖБП

Рис. 3б. Содержание МДА в сыворотке крови у больных НАЖБП

Рис. 3в. Корреляционное соотношение между ФЛА2 и МДА

При чрезмерном накоплении липидов в гепатоцитах усиливаются процессы ПОЛ, что ведет к некрозу гепатоцитов, нарушению функций митохондрий, постепенному развитию фиброза печени и формированию стеатогепатита.

Сравнительный анализ содержания стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных и контрольной группы показал, что воспалительный процесс в группе стеатогепатита достоверно сопровождался повышенной продукцией оксида азота. Уровень метаболитов возрастал параллельно концентрации аминотрансфераз. Отмечена корреляционная зависимость оксида азота и аланиновой трансаминазой (АЛТ) r=0,86 Р=0,001). Уровень ФЛА2 возрастал при воспалении у больных НАСГ и коррелировал с уровнем оксида азота (r=0,62 Р=0,001).

Рис. 4. Морфология. Жировая инфильтрация гепатоцитов при стеатозе печени

Рис. 5. Морфология. Смешанноклеточный внутридольковый инфильтрат при стеатогепатите

Рис. 6. Морфология. Фагоцитарные гранулемы и перигепатоцеллюлярный фиброз при стеатогепатите

У больных с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью усиление оксидативного стресса приводит к инактивации NO за счет накопления реактивных кислородных радикалов. Нарушается равновесие в системе NO в сторону увеличения концентрации сосудосуживающих факторов и снижении биодоступности NO. Повреждение эндотелия сосудов усугубляется воздействием окисленных форм ЛПНП.

Обильный рост патогенной микрофлоры вызывает формирование бактериального воспаления в слизистой оболочке тонкой кишки, что вызывает активацию процессов ПОЛ.

Содержание эндотоксина в сыворотке крови было повышено у больных НАСГ по сравнению с контролем и больными стеатозом печени. При попадании ЛПС в системный кровоток он связывается с белком и запускает каскад иммунных реакций. Эндотоксемия определяется как циркуляция в крови бактериальных эндотоксинов в концентрации выше 2,5 ЕЭ. [10]

Отмечена корреляционная связь между содержанием эндотоксина и оксида азота (r=0,62, Р=0,001). Повышение эндотоксина и оксида азота выявлено при прогрессировании воспалительной инфильтрации в печени, что доказывает участие маркеров воспаления в патогенезе НАЖБП.

При НАЖБП маркеры воспаления были повышены при воспалительной стадии перехода стеатоза к стеатогепатиту параллельно повышению печеночных ферментов и морфологической картине воспалительной инфильтрации в печени.

НАЖБП часто ассоциируется с метаболическими нарушениями: повышенной массой тела, дислипидемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом типа 2.

В настоящее время для лечения больных НАЖБП используют препараты, сочетающие в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, противовоспалительную терапию. Получены убедительные данные о влиянии препарата Дибикор на углеводный и жировой обмен при НАЖБП. Дибикор – лекарственный препарат (ПИК-ФАРМА, Россия), действующим веществом которого является таурин. Дефицит таурина в печени приводит к нарушению желчевыделения и образования камней.

Читайте также:  Диета для ребенка при воспалении поджелудочной

Желчные кислоты препятствуют развитию ожирения и тканевой резистентности к инсулину. Повышение растворимости гидрофильности желчных кислот достигается конъюгированием с аминокислотами глицином и таурином. Соединяясь с холевой кислотой, таурин образует парные желчные кислоты и непосредственно участвует во всасывании жиров и жирорастворимых витаминов, а также способствует выведению холестерина.

Дибикор может быть использован для коррекции и профилактики метаболических нарушений в терапии НАЖБП. Клиническая эффективность препарата Дибикор была оценена у больных с НАЖБП и СД типа 2, нарушением толерантности к глюкозе. Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование проводилось на базе ЦНИИГ.

Дибикор назначался по 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 3 месяцев. Все больные продолжали получать подобранную терапию по поводу сахарного диабета – метформина гидрохлорид 1000мгсут и эналаприла малеат 20 мг сут. Прием Дибикора статистически значимо улучшал показатели билирубина, АСТ, АЛТ, ХС, фибриногена, веса, ИМТ. АЛТ снижалась с 51,48±8,9 Ел до 32,98±5,93 (Р=0,001), АСТ с 39,13±6,53 Ел до 26,81±2,99 (Р=0,01), ГГТП с 68,86±17,56Ел до 63,45±18,4. Снижались также метаболиты оксида азота с 220,7±14,27 до 123,9 ±8,13мкмольл и содержание эндотоксина с 2,2 ЕЭмл до 0,9 ЕЭмл.

Фармакотерапия больных НАЖБП с включением препарата Дибикор, который проявляет свойства антиоксиданта, способствует удалению свободных радикалов за счет повышения доступности глутатиона и гипотаурина, таурин ингибирует генерацию активных молекул перекисей и супероксидных анионов, тем самым снижается уровень малонового диальдегида и активность маркеров воспаления.

Применение Дибикора улучшает самочувствие больных, способствует нормализации АД, приводит к улучшению углеводного и жирового обмена, проявляет гепатопротективный эффект, что может быть использовано в лечении больных и профилактике НАЖБП.

Выводы

Выявлена взаимосвязь между маркерами воспаления (ФЛА2, NO, Эт, МДА), морфологической картиной печени и активностью печеночных ферментов.

Активность липопротеин-ассоциированной фосфо-липазы А2 при НАСГ у 40% больных была увеличена в 3,8 раза по сравнению с контрольной группой и сте-атозом, что сопровождалось повышением активности печеночных ферментов и тяжестью морфологических изменений. При НАЖБП развивается недостаточность антиок-сидантной системы в результате активации процессов ПОЛ. Содержание МДА в сыворотке крови было увеличено в 2 раза у больных НАЖБП при стеатогепатите в 30% случаев. Активность ФЛА2 и уровень МДА находятся в корреляционной зависимости (r=-578).

Повышение эндотоксина, оксида азота и активность ФЛА2 наблюдается при прогрессировании воспалительной инфильтрации в печени. Применение Дибикора в комплексной терапии НАЖБП снижает активность маркеров воспаления, оказывает положительный эффект на антиоксидантную систему клетки и удаление супероксидных радикалов.

Литература

1. Андреева Л. И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лабор. дело. 1988. № 11. С. 41-43.
2. Буеверов А. О., Богомолов П. О., Маевская М. В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Тер. архив. Т. 2007. № 8. С. 1-4.
3. Горожанская Э. Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клин. лаб. диагн. 2010. № 6. С. 28-44.
4. Драпкина О. М. Атерогенная дислипидемия и печень // Приложение к журналу Consilium medicum. 2013. № 1. С. 52-56.
5. Жаворонок Т. В., Степовая Е. А., Рязанцева Н. В. и др. Нарушение окислительного метаболизма при острых воспалительных заболеваниях // Клин. лаб. диагн. 2006. № 12. С. 10-14.
6. Звенигородская Л. А., Нилова Т. В., Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Клиническое значение определения содержания липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 в диагностике НАЖБП // Гастроэнтерология. 2, 2013. Приложение Consilium medicum. C. 42-46.
7. Звенигородская Л. А., ЧеркашоваЕ. А., Нилова Т. В. Гиполипидемическая терапия у больных с НАЖБП // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. № 2. 2012. С. 22-32.
8. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Клинические варианты метаболического синдрома. – М.: ООО Издательство «Медицин. информац. агентство. – 2012. – 216 с.
9. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении // Рос. журн. гастро-энтер. гепатол. колопроктол. 2010. № 1. С. 4-13.
10. Ивашкин В. Т., Морозова М. А., Маевская М. В. Основные причины лихорадки у пациентов с нарушением функции печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2010. № 1. С. 21-29.
11. Метельская В. А., Гуманова Н. Г. Оксид азота в регуляции биологических функций. Методы определения в крови человека // Лаб. медицина. 2005. № 7. С. 17-24.
12. Нозадзе Д. Н., Семенова А. Е., Каминная В. И. и др. Липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2 – новая позиция в системе стратификации риска.// Атеросклероз и дислипидемии.2011№1 С.39-46
13. Титов В. Н. Альбумин. Транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс синдром // Клин. лаб. диагн. 1999. № 4. С. 3-11.
14. Титов В. Н., Дугин С. Ф. Синдром транслокации, липополисахариды бактерий, нарушения биологических реакций воспаления и артериального давления // Клин. лаб. диагн. 2010. № 4. С. 21-37.
15. Федосьина Е. А., Маевская М. В. Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2010. № 3. С. 29-36.
16. Чернов Ю. Н., Васин М. В., Батищева Г. А. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции // Эксперим. и клин. фармак. 1992. Т. 57. № 4. С. 67-72.
17. Шульпекова Ю. О. Роль липидов в патогенезе НАЖБП // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012. № 1. С. 45-56. 18. Gorelick P. B. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke. Am. J. Cardiol. 2008, 101 (12A) 34 F. – 40 F.
19. Li Z. Z., Berk M., McIntyre T. M. et al. Hepatic lipid partitioning and liver gamage in Nonalcoholic fatty liver disease role of steatoril-CoA desaturase // J. Biol. Chtm. 2009. 284 (9) 5637-44.
20. Lin K. T., Xue J. Y., Nomen M. et. al. Peroxynitrite-induced apoptosis in cells // J. Biol. Chem. 1995. 270, 16487-90.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник