Иммунология воспаления роль цитокинов

Иммунная система регулируется растворимыми медиаторами, которые называются цитокинами. Эти белки низкой молекулярной массы продуцируются фактически всеми клетками врожденной и адаптивной иммунной систем и в особенности CD4+-Т-клетками, которые регулируют многие эффекторные механизмы. Важным функциональным свойством цитокинов является регуляция развития и поведения клеток-эффекторов иммунной системы.

Некоторые цитокины непосредственно влияют на синтез и работу других цитокинов. Чтобы проще представить, как работают цитокины, сравним их с гормонами — химическими посредниками эндокринной системы. Цитокины служат химическими медиаторами в пределах иммунной системы, хотя также взаимодействуют с определенными клетками других систем, включая нервную. Таким образом, они участвуют в поддержании гомеостаза.

При этом они играют значительную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и в некоторых случаях могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов.

Регулируемые определенным цитокином, должны экспрессировать рецептор к этому фактору. Позитивная и/или негативная регуляция клеточной активности зависит от количества и типа цитокинов, к которым чувствительна клетка, а также от повышения или снижения экспрессии цитокиновых рецепторов. В норме в регуляции врожденных и приобретенных иммунных ответов задействован комплекс этих методов.

История цитокинов

Активность цитокинов открыли в конце 1960 г. Первоначально предполагали, что они служат факторами амплификации, действующими антигензависимо, повышая пролиферативные ответы Т-клеток И.Джери (l.Gery) и соавторы впервые показали, что макрофаги высвобождали митогенный фактор тимоцитов, названный ими лимфоцитактивирующим фактором (LAF). Этот взгляд радикально изменился, когда обнаружили, что надосадочная жидкость мононуклеаров периферической крови, стимулированных митогеном, вызывает длительную пролиферацию Т-клеток в отсутствие антигенов и митогенов.

Вскоре после этого выяснилось, что для изоляции и клональной экспансии линий функциональных Т-клеток может использоваться фактор, продуцируемый самими Т-клетками. Этому фактору, полученному из Т-клеток, разные исследователи давали разные названия; наиболее известное среди них — Т-клеточный фактор роста (TCGF). Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, назвали лимфокинами, а продуцируемые моноцитами и макрофагами — монокинами.

Результаты исследования клеточного источника лимфокинов и монокинов, в конечном счете, выявили, что эти факторы не были продуктами исключительно лимфоцитов или моноцитов/макрофагов, что осложнило понимание вопроса. Таким образом, как общее название этих гликопротеиновых медиаторов был принят термин «цитокин».

В связи с необходимостью выработки соглашения, регулирующего определение факторов, полученных из макрофагов и Т-клеток, в 1979 г. была создана международная рабочая группа, которая занималась разработкой их номенклатуры. Поскольку цитокины передавали сигнал от лейкоцита к лейкоциту, был предложен термин «интерлейкин» (IL). Макрофагальному фактору LAF и Т-клеточному фактору роста дали названия ин-терлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-2 (IL-2) соответственно. На сегодняшний день исследовано 29 интерлейкинов, и число их будет, несомненно, возрастать, поскольку продолжаются попытки идентифицировать новых представителей этого семейства цитокинов.

По мере приобретения новых знаний о функциональных свойствах цитокинов в термины, первоначально предназначенные для определения их функций, стали вкладывать более широкий смысл. Об этом свидетельствует и то, что терминология, принятая в 1979 г., устаревает. Хорошо известно, что многие интерлейкины оказывают важные биологические эффекты на клетки, не принадлежащие иммунной системе. Например, IL-2 не только активирует Т-клеточную пролиферацию, но и стимулирует остеобласты — клетки, формирующие кость.

Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) также действует на клетки разных типов, в том числе фибробласты соединительной ткани, Т- и В-лимфоциты. Таким образом, цитокины в основном обладают плейотропными свойствами, поскольку они могут влиять на активность множества разных клеточных типов. Кроме того, среди цитокинов выражена избыточность функций, что доказывается, например, способностью активировать рост, выживаемость и дифференцировку В- и Т-клеток более чем одним цитокином (например, и IL-2, и IL-4 могут функционировать как Т-клеточные факторы роста). Этот избыток частично объясняется использованием общих сигнальных субъединиц цитокинового рецептора определенными группами цитокинов.

В конечном счете, цитокины редко, если вообще когда-нибудь, действуют в организме в одиночку. Таким образом, клетки-мишени восприимчивы к окружению, содержащему цитокины, которые часто проявляют аддитивные, синергитические или антагонистические свойства. В случае синергизма совместное действие двух цитокинов вызывает более выраженный эффект, чем сумма эффектов отдельных цитокинов. И наоборот, когда один цитокин ингибирует биологическую активность другого, говорят об их антагонизме.

С 1970 г. знания о цитокинах быстро увеличиваются благодаря их идентификации, определению функциональных характеристик и молекулярному клонированию. Удобная номенклатура, разработанная ранее на основании клеточных источников или функциональной активности определенных цитокинов, не была широко поддержана. Тем не менее время от времени по мере нахождения общих функциональных черт нескольких гликопротеинов вводятся дополнительные термины, определяющие это семейство цитокинов.

В частности, термин «хемокины», принятый в 1992 г., определяет семейство близкородственных хемотаксических цитокинов, имеющих консервативные последовательности и являющихся мощными аттрактантами для разных популяций лейкоцитов, таких как лимфоциты, нейтрофилы и моноциты. Для студентов-иммунологов изучение быстро расширяющегося списка цитокинов с разнообразными функциональными характеристиками может представлять значительные трудности. Однако достаточно сосредоточиться на отдельных заслуживающих особого внимания цитокинах, что будет интересной и посильной задачей.

Общие свойства цитокинов

Общие функциональные свойства

Цитокины обладают некоторыми общими функциональными чертами. Некоторые, такие как интерферон-у (IFNy) и IL-2, синтезируются клетками и быстро секретируются. Другие, такие как фактор некроза опухоли a (TNFα) и TNFβ, могут секретироваться или экспрессироваться как белки, связанные с мембранами. У большинства цитокинов очень короткий период полураспада; следовательно, синтез цитокинов и их функционирование обычно происходят импульсивно.

Рис. 11.1. Аутокринные, паракринные и эндокринные свойства цитокинов. Например, головной мозг отвечает на воздействие цитокинов как на эндокринное воздействие

Подобно полипептидным гормонам цитокины обеспечивают взаимосвязь между клетками в очень низких концентрациях (обычно от 10-10 до 10-15 М). Цитокины могут действовать локально и на ту клетку, которая их секретировала (аутокринно), и на другие близко расположенные клетки (паракринно); более того, они могут действовать системно, как гормоны (эндокринно) (рис. 11.1). Так же, как и другие полипептидные гормоны, цитокины проявляют свои функции, связываясь со специфичными рецепторами на клетках-мишенях. При этом клетки, регулируемые определенными цитокинами, должны экспрессировать рецептор для данного фактора.

Таким образом, активность отвечающих клеток может регулироваться количеством и типом цитокинов, к которым они чувствительны, или повышением/понижением экспрессии цитокиновых рецепторов, которые сами могут регулироваться другими цитокинами. Хорошим примером последнего положения служит способность IL-1 повышать экспрессию рецепторов для IL-2 на Т-клетках. Как отмечено ранее, это иллюстрирует одну общую черту цитокинов, а именно, их способность совместно действовать, создавая эффект синергизма, что усиливает их воздействие на единичную клетку.

При этом некоторые цитокины находятся в антагонистических отношениях с одним или более цитокином и таким образом ингибируют действие друг друга на данную клетку. Например, цитокины, секретируемые Т-хелперами (Тн1)-секретируют IFNy, который активирует макрофаги, ингибирует В-клетки и непосредственно токсичен для определенных клеток. Тн2-клетки секретируют IL- 4 и IL-5, которые активируют В-клетки и IL-10, который в свою очередь ингибирует активацию макрофагов (рис. 11.2).

Рис. 11.2. Цитокины, продуцируемые Тн1- иТн2-клетками

Когда клетки продуцируют цитокины или хемокины в ответ на различные стимулы (т.е. инфекционные агенты), те создают градиент концентрации, который позволяет контролировать или направлять клеточную миграцию, также называемую хемотаксисом (рис. 11.3). Клеточная миграция (т.е. хемотаксис нейтрофилов) необходима для развития воспалительных реакций, возникающих вследствие локального проникновения микроорганизмов или другой травмы.

Рис. 11.3. Стадии хемотаксиса нейтрофилов (обратимое связывание, последующая активация, адгезия) и трансэндотелиальная миграция (продвижение между эндотелиальными клетками, формирующими стенку кровеносного сосуда, экстравазация)

Хемокины играют ключевую роль в обеспечении сигналов, которые повышают экспрессию адгезионных молекул, экспрессируемых на эндотелиальных клетках для обеспечения хемотаксиса нейтрофилов и трансэндотелиальной миграции.

Общая системная активность

Цитокины могут действовать непосредственно в месте секреции и отдаленно, вплоть до системных эффектов. Таким образом, они играют решающую роль в усилении иммунного ответа, поскольку высвобождение цитокинов из всего лишь нескольких клеток, активированных антигеном, приводит к активации множества клеток различных типов, которые необязательно являются антигенспецифичными или находятся непосредственно в данной области. Особенно ярко это проявляется в реакциях ГЗТ, при которых активация редких антигенспецифичных Т-клеток сопровождается высвобождением цитокинов. Как следствие действия цитокинов в эту зону моноциты привлекаются в большом количестве, значительно превышающем изначально активированную Т-клеточную популяцию.

Также необходимо отметить, что продукция высоких концентраций цитокинов под влиянием мощных стимулов может запускать разрушительные системные эффекты, такие как синдром токсического шока, обсуждаемый далее в этой главе. Применение рекомбинантных цитокинов или антагонистов цитокинов, способных воздействовать на разные физиологические системы, обеспечивает возможность терапевтической коррекции иммунной системы, основанной на спектре биологической активности, которая связана с данным цитокином.

Общие клеточные источники и каскадность событий

Определенная клетка может продуцировать множество различных цитокинов. Более того, одна клетка может быть мишенью для многих цитокинов, каждый из которых связывается со своими специфичными рецепторами на клеточной поверхности. Следовательно, один цитокин может влиять на действие другого, что может привести к аддитивному, синергетическому или антагонистическому действию на клетку-мишень.

Взаимодействия множества цитокинов, выделяемых при типичном иммунном ответе, обычно называют цитокиновым каскадом. В основном именно этот каскад определяет, будет ли ответ на антиген преимущественно антитело-опосредованным (и если так, какие классы антител будут синтезироваться) или клеточноопосредованным (и если так, то какие клетки будут активироваться — обладающие цитотоксическим действием или участвующие в ГЗТ). Механизмы контроля, также опосредованные цитокинами, которые помогают определить набор цитокинов, выделяющихся после активации СD4+-Т-клеток.

Похоже, что в инициации цитокинового ответа этих клеток ведущую роль играет стимуляция антигеном. Таким образом, в зависимости от природы антигенного сигнала и набора цитокинов, связанных с активацией Т-клетки, наивная эффекторная СD4+-Т-клетка будет приобретать определенный цитокиновый профиль, который однозначно определит тип формируемого иммунного ответа (опосредованный антителами или клетками). Цитокиновый каскад, связанный с типами иммунного ответа, также определяет, какие еще системы активируются или угнетаются, а также выраженность и продолжительность иммунного ответа.

Общие рецепторные молекулы

Цитокины обычно обладают перекрывающимися, избыточными функциями: например, и IL-1, и IL-6 вызывают лихорадку и еще несколько общих биологических феноменов. Вместе с тем эти цитокины обладают и уникальными свойствами. Как будет обсуждаться далее, некоторые цитокины для распространения своего действия на клетки-мишени используют рецепторы, состоящие из нескольких полипептидных цепей, причем некоторые из этих рецепторов обладают по меньшей мере одной общей рецепторной молекулой, которую называют общей у-цепью (рис. 11.4). Общая у-цепь является внутриклеточной сигнальной молекулой. Эти данные помогают объяснить наличие перекрывающихся функций у разных цитокинов.

Рис. 11.4. Структурные характеристики членов семейства цитокиновых рецепторов I класса. Одинаковая у всех ү-цепь (зеленая) передает сигнал внутрь клетки

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов

Регуляция процессов пролиферации и апоптоза клеток ткани.

См. Шмидт, Тевс Физиология человека, т.2. гл. 17.1.

Эндокринный, паракринный и нейрокринный механизмы передачи сигнала тканям и органам.

См. статьи:

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. – т.7. – №10. – с.12 – 17.

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. – т.7. – №10. – с.18 – 25.

· Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток: ч.1, 2 // СОЖ. – 1997. – №4, с. 17-22; №5, с. 20-25

См. Цитокины и их клеточные рецепторы.

Цитокины – небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Термин предложен англ. S. Cohen в 1974 г.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. По механизму действия можно разделить цитокины на следующие группы:

• провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
• противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
• регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины – антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники: например, интерлейкин-1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

Цитокины – регуляторы иммунных реакций, специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, – “цитокиновая среда” – представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая “цитокиновая среда”. Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов (см. таблицу).

Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами. Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.

С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.

Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и аутокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы – молекул-посредников (“белков связи”), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия.

Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов. Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов. Основная биологическая активность цитокинов – регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:

– пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
– хемотаксис,
– изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
– переключение синтеза иммуноглобулинов,
– индукция цитотоксичности у макрофагов,
– формирование очага воспаления .

Цитокины – это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие, как уже говорилось выше, аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется.
Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) – (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колониестимулирующие факторы – (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гемопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови. Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию в них генов. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины.

Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня IL-1 и TNF альфа. Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления-производных липидов, то есть простагландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез IL-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления, включая ингибиторы протеаз, компоненты комплемента, фибриноген, церулоплазмин, ферритин и гаптоглобин. Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу. Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является IL-6, хотя IL-1 и TNF альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. IL-1 и TNF альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию. Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. IL-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. IL-1 и TNF альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии (истощению) при длительной лихорадке. Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию IL-6 . IL-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее IL-6 в отличие от IL-1 и TNF альфа не считают летальным цитокином.
Таким образом, цитокины выполняют огромное количество функций, направленных на защиту организма от повреждающих агентов (в основном инфекционной и опухолевой природы), на поддержание гомеостаза организма.

Информация предоставлена сайтом https://humbio.ru

Классификация цитокинов