Интерлейкины при хроническом воспалении

Интерлейкин 12

Интерлейкин 12 (IL-12) относится к провоспалительным цитокинам.

Основными его продуцентами являются моноциты, макрофаги, а также дендритные клетки, нейтрофилы, активированные лимфоциты.

Индукторами синтеза цитокина служат микробные компоненты и продукты.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибов и простейших.

Основными клетками-мишенями IL-12 являются естественные киллеры и Т-лимфоциты. Цитокин активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию естественных киллеров (ЕК) и Т-лимфоцитов и продукцию других цитокинов. Главный эффект — индукция синтеза IFN-y. Синтезированный при этом IFN-y начинает потенцировать индукцию синтеза IL-12 макрофагами.

Покоящиеся ЕК экспрессируют рецепторы для IL-12 и являются его мишенями, которые отвечают на действие IL-12 продукцией IFN-y, стимулирующего эффекторные функции макрофагов. Для ЕК характерен транзиторный синтез IFN-y, предназначенный для контроля развития инфекции в ранней стадии. Их связывает с макрофагами паракринная, позитивная, с обратной связью петля регуляции, которая обеспечивает функционирование важнейшего механизма противоинфекционной защиты. Другие провоспалительные цитокины, секретируемые макрофагами в ответ на индукцию микробными компонентами и продуктами (IL-1, TNF-a), являются синергистами с IL-12 в индукции синтеза IFN-y естественными киллерами.

В отличие от ЕК покоящиеся Т-хелперы-предшественники (ТНО) не экспрессируют рецепторов для IL-12. Только после распознавания ТКР комплекса антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) 2 класса и связывания с костимулирующими молекулами В7 на поверхности антиген-презентирующей клетки происходит активация ТНО: инициируется синтез IL-2 и начинают экспрессироваться рецепторы для IL-12.

Один из важнейших эффектов IL-12 — способность поворачивать дифференцировку ТНО в сторону ТН1. В этом эффекте IL-12 является синергистом IFN-y, который к тому же способен селективно ингибировать экспансию ТН2 и секрецию ими цитокинов, которые могли бы ингибировать ТН1. Таким образом, создаются оптимальные условия для экспансии и дифференцировки ТН1. После дифференцировки ТН1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы.

Характер течения и исход многих инфекций зависит от способности возбудителя, его компонентов и продуктов индуцировать синтез IL-12. Так, например, Candida albicans индуцирует синтез IL-12, и он способствует эффективной клеточной защите от возбудителя. Вирус иммунодефицита человека (HIV) ингибирует синтез IL-12, с чем связаны многие дефекты клеточной защиты при СПИДе. Лейшмании, способные ингибировать синтез IL-12, вызывают хроническую инфекцию. Селективная ингибиция синтеза IL-12, даже при сохранении продукции других провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-a), позволяет возбудителям длительно персистировать в организме хозяина.

Неконтролируемый синтез IL-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии. Физиологическим ингибитором синтеза IL-12 является IL-10 — продукт ТН2, который является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим продукцию и IFN-y, и вообще ТН1-ответ. 1

В динамике воспалительного ответа (например, при формировании грануломы) в течение первых двух суток макрофаги усиленно продуцируют IL-12. Через 4 дня продукция IL-12 начинает регулироваться в соответствии с характером иммунного ответа: поддерживается или усиливается в случае преобладания ответа ТН1 и снижается в случае преобладания ответа ТН2. Различные патогенные агенты и антигены могут индуцировать иммунный ответ с доминированием ТН1 или ТН2 в зависимости от их влияния на баланс цитокинов: IL-12/IFNy vs IL-10/IL-4.

В литературе описан семейный генетический дефект синтеза IL-12 моноцитами крови и связанный с ним дефект синтеза IFNy мононуклеарами крови в ответ на индукцию фитогемоагглютинина (ФГА). Дефект проявлялся высокой частотой развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium (табл.6.21.).

Таблица 6.21. Провоспалительные цитокины

Интерлейкин 1

Под названием интерлейкин 1 (IL-1) объединены два полипептида: IL-la и IL-ip, обладающие широким спектром провоспалительной, метаболической, физиологической, гемопоэтической и иммунологической активности. Хотя две формы IL-1 являются продуктами разных генов, они взаимодействуют с общим рецептором и имеют сходные биологические свойства.

Как правило, клетки организма не способны к спонтанному синтезу IL-1, а отвечают его продукцией на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, других цитокинов, активированных компонентов комплемента или системы свертывания крови. Список клеток-продуцентов IL-1 включает не только гемопоэтические клетки, но и эпителиальные, нервные и др. Столь же широк спектр клеток-мишеней этого цитокина.

Вместе с TNF-a и IL-6 IL-1 входит в группу провоспалительных цитокинов с перекрывающимися биологическими свойствами: способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, усиливать клеточную пролиферацию, инициировать или супрессировать экспрессию определенных генов. В качестве медиатора воспаления IL-1 способен опосредовать развитие системного острофазного ответа.

С повышенным уровнем этого цитокина в крови сопряжены лихорадка, анорексия, нейтрофилия, активация эндотелиальных клеток с повышением экспрессии на них адгезионных молекул, активация нейтрофилов, повышенный синтез острофазных белков и компонентов комплемента, синтез коллагенов и коллагеназ, активация остеобластов. IL-1 известен своей способностью активировать синтез других цитокинов: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, TNF-a, TNF-в, IFNв, GM-CSF, G-CSF, M-CSF.

Кроме того, IL-1 может индуцировать собственный синтез и экспрессию рецепторов для IL-2. Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляет в синергизме с TNF-a и IL-6: индукция лихорадки, анорексии, роль в патогенезе эндотоксического (септического) шока, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите.

Способность мононуклеаров крови людей и альвеолярных макрофагов к спонтанной и индуцированной стандартными индукторами (липополисахарид (ЛПС)) продукции IL-1 может быть повышена или снижена при различных заболеваниях. Повышенная продукция IL-1 описана при бактериальных инфекциях, пневмокониозе, саркоидозе, туберкулезе, респираторном дистресс-синдроме. Пониженную продукцию IL-1 наблюдали у больных с респираторными вирусными инфекциями, атопиями, раком легкого (табл.6.21.).

Интерлейкин 6

Интерлейкин 6 (IL-6) является мультифункциональным цитокином, который продуцируют как лимфоидные, так и нелимфоидные клетки и который регулирует иммунный ответ, острофазный воспалительный ответ и гемопоэз. Рецепторы для IL-6 обнаруживаются и на лимфоидных, и на нелимфоидных клетках. Одной из основных функций IL-6 является регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов. IL-6 участвует также в активации Т-лимфоцитов.

Не менее существенный вклад вносит IL-6 в регуляцию синтеза острофазных белков, сопутствующего воспалению. Биосинтез острофазных белков гепатоцитами регулируется всей группой провоспалительных цитокинов, но IL-6 отводится особая роль “гепатоцит-активирующего фактора”.

IL-6 может индуцировать синтез многих острофазных белков: фибриногена, al-антихимотрипсина, al-кислого гликопротеина, гаптоглобина, сывороточного амилоида A, CRP, a 1-антитрипсина и а2-макроглобулина. Продукция альбумина при этом снижается. При развитии острой фазы воспаления уровень IL-6 в сыворотке крови коррелирует с уровнем CRP и с уровнем лихорадки у больного. Повышение уровня IL-6 в сыворотке крови может предшествовать подъему уровня CRP.

Между провоспалительными цитокинами, для которых характерны синергидные эффекты, существуют достаточно сложные взаимнорегули-рующие отношения. В частности, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, которые являются оба активными индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6 через гипоталамус-гипофизарное регуляторное звено усиливает продукцию кортизола, который, в свою очередь, действует на клетки печени, усиливая индукцию IL-6 острофазных белков, но ингибирует экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов (табл.6.21).

Интерлейкин 8 и хемокины

Все современные цитокины, основной биологической функцией которых является хемоаттрактантная активность, объединены под названием хемокины, а по структуре разделены на два семейства. Первое, с последовательностью С-Х-С, представлено прежде всего IL-8 и PF4, а также другими, менее изученными: GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10 и GCP-2. Основными представителями второго семейства с последовательностью С-С являются МСР-1, MIP-1 и RANTES.

Источниками хемокинов являются большинство клеток периферической крови и тканей (табл.6.22).

Таблица 6.22. Клетки-продуценты хемокинов

Основные биологические эффекты хемокинов связаны с их хемоаттрактантной активностью. Однако некоторые цитокины в отношении различных клеток-мишеней обладают и другими эффектами, связанными с активацией этих клеток (табл.6.23.).

Таблица 6.23. Биологические проявления активности хемокинов

Еще задолго до открытия IL-8 у альвеолярных макрофагов была обнаружена способность продуцировать хемоаттрактант для нейтрофилов. В последние годы установлено, что эти наблюдения связаны преимущественно с IL-8. Так, у больных идиопатическим фиброзом легких была обнаружена повышенная экспрессия mRNA для IL-8, что коррелировало с содержанием IL-8, числом нейтрофилов в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ) и с тяжестью заболевания.

Аналогичные наблюдения имеются в отношении МСР-1, который экспрессируется макрофагами, эпителиальными, эндотелиальными и гладкомышечными клетками легких. Высокий уровень IL-8 в легких обнаружен при остром воспалении. У больных респираторным дистресс-синдромом содержание IL-8, количество нейтрофилов коррелировало со смертностью.

При муковисцидозе нейтрофильная эластаза, присутствующая в БАЖ, индуцирует продукцию IL-8 эпителиальными клетками бронхов. Хемокины также являются медиаторами аллергического воспаления. У больных бронхиальной астмой (БА) наблюдается повышенная экспрессия IL-8 эпителиальными клетками бронхов, а повышенное наличие GM-CSF, IL-3 и IL-5 повышает чувствительность базофилов и эозинофилов больных БА к С-Х-С и С-С хемокинам.

Интерлейкин 10

Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, являющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF-a и IL-12 на ЕК.

Способность IL-10 ингибировать продукцию IL-1, IL-6, TNF-a макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается. Такое действие на макрофаги оказывают, например, иммунные комплексы (ИК). При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций (табл.6.24).

Интерлейкин 4

К противовоспалительным цитокинам относится интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции ТН2. Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция IL-4 -это контроль пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа.

IL-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирую-щее действие в отношении моноцитов/макрофагов. IL-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-CSF этими клетками. IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE., но стимулирует продукцию PAF. Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

Противовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точки зрения возможного его лечебного применения (табл.6.24.).

Таблица 6.24. Противовоспалительные цитокины

Федосеев Г.Б.

Опубликовал Константин Моканов