Источник серотонина в очаге воспаления
Серотонин, большой эозинофильный белок в очаге воспаления.
Существенную роль в регуляции воспалительных реакций играет серотонин. В нормальных физиологических условиях это вещество обнаруживается практически во всех органах и тканях, оказывая влияние на течение метаболических процессов, регулирует моторную и секреторную функцию желудочно-кишечного тракта, сократительную способность гладкомышечных элементов и является специфическим нейротрансмиттером центральной нервной системы. В ходе воспалительной реакции значительные количества серотонина выделяются тромбоцитами и тучными клетками.
Эффекты серотонина возникают в результате его взаимодействия с серотониновыми рецепторами. Принято выделять М- и Д-серотониновые рецепторы. Д-рецепторы опосредуют способность серотонина сокращать гладкомышечные элементы сосудов микроциркуляторного русла. М-рецепторы находятся в серотонинэргических синапсах. В присутствии серотонина наблюдается повышение подвижности мембранных фосфолипидов, вследствие чего понижается вязкость клеточных мембран.
Действие серотонина независимо от вида рецептора опосредуется системой цАМФ. Увеличение концентраций серотонина сопровождается возрастанием содержания цАМФ в цитозоле клеток за счет активации аденилатциклазы. В присутствии свободного Са отмечается существенное активирование серотониновых рецепторов, которые представляют собой комплексы белок-Са-липид. Следовательно, в ходе воспалительной реакции, характеризуемой гипергическим течением, возникают условия для дополнительного связывания серотонина с рецепторными образованиями клеток-мишеней и наибольшего проявления его эффектов.
Избыточные концентрации серотонина при воспалении способствуют, с одной стороны, увеличению подвижности мембранных фосфолипидов, а с другой – повышению уровня активности аденилатциклазы, которая зависит от степени подвижности фосфолипидов. Таким образом, при значительной выраженности воспалительных реакций создаются дополнительные условия перерастания звена сосудистых воспалительных реакций в патологические. При этом происходит выраженное расширение как прекапилляров, так и посткапилляров, а также набухание гладкомышечных клеток пре- и посткапилляров.
Повышение гидростатического давления в капиллярах на фоне увеличенной проницаемости их базальной мембраны для жидкости и ионов создает условия для нарастания интерстициального отека, углубления микроциркуляторных расстройств.
Тенденции воспалительного процесса, возможное перерастание его компенсаторно-приспособительных реакций в патологические в значительной мере определяются молекулярными медиаторами воспаления. Особую роль при этом играют метаболиты фосфолипидов клеточных мембран, компоненты калликреин-кининовой системы, факторы хемотаксиса, система комплемента, катионные белки, лизосомальные ферменты, продукты превращения арахидоновой кислоты.
Ключевую роль в сосудистых воспалительных реакциях играют компоненты активированной калликреин-кининовой системы. Образование кининов представляет собой непрерывный процесс, протекающий в организме человека и животных при динамическом равновесии активности кининообразующих и разрушающих кинины систем. Синтез кининов инициируется активацией фактора Хагемана (XII фактора свертывания крови), который распадается на белковые фрагменты, превращающие прекалликреин в калликреин.
Большой эозинофильный белок (МБР – главный основной белок -англ. major basis protain) содержится в гранулах эозинофильных лейкоцитов, имеет молекулярную массу 10-15 кДа.
В ходе формирования воспалительных изменений в тканях организма, связанных с процессами сенсибилизации, наблюдается активирование эозинофилов, которые высвобождают МБР. Концентрация этого соединения определяется активностью специфического воспатительного процесса. Выделяющийся эозинофилами главный основной белок способен повреждать наружную клеточную мембрану микроорганизма, инициировавшего воспаление.
– Также рекомендуем “Калликреины, брадикинин, калледины в очаге воспаления.”
Оглавление темы “Ключевые механизмы воспаления легких.”:
1. Мембранно-рецепторный комплекс клеток при хроническом бронхите.
2. Рецепторы при хроническом аллергическом воспалении легких.
3. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.
4. Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.
5. Клеточные механизмы защитных реакций организма при воспалении.
6. Изменения клеток при альтеративной стадии воспаления.
7. Эксудация и эксудативные процессы в ходе воспаления.
8. Роль биологически-активных веществ в патогенезе воспалительного процесса.
9. Серотонин, большой эозинофильный белок в очаге воспаления.
10. Калликреины, брадикинин, калледины в очаге воспаления.
Источник
Серотонин. Функции серотонина при воспалении бронхов.Серотонин является одним из наиболее активных БАВ, влияющих на различные функции бронхов и легочной паренхимы. Освобождаясь при агрегации тромбоцитов, серотонин в пороговых и субпороговых дозах усиливает вазоконстрикторный эффект других медиаторов (норадреналина, тромбоксана А2, простагландина F2a, ангиотензина), а также увеличивает вязкость крови, влияя на эритроциты и лейкоциты. Прессорная реакция опосредуется 5-окситриптаминовыми 2 (5-ОТ2) рецепторами кровеносных сосудов, особенно при повреждении эндотелия, а стимуляция 5-ОТ2-рецепторов на мембранах тромбоцитов приводит к их активации и агрегации. Эти изменения, опосредованные серотонином, происходят во всем организме, но роль серотонина в патологии легких особенно велика: 90% неметаболизированного серотонина крови содержится в электронноплотных гранулах тромбоцитов, дело которых -сосудистое русло легких, а легочный эндотелий – основное место активного метаболизма серотонина. У больных БА найдено повышение уровня серотонина, снижение экскреции 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой и снижение активности моноаминоксидазы серотонина, что свидетельствует о нарушении метаболизма серотонина, а снижение его инактивации считается одним из самых ранних критериев повреждения легочного эндотелия.
Усиленная агрегация тромбоцитов в легочных капиллярах, которая приводит к выходу из гранул разрушившихся клеток серотонина, не инактивирующегося повреждением легочным эндотелием, вызывает у некоторых больных ХНЗЛ повышение давления в системе легочной артерии, особенно при развитии гипоксии, что подтверждено экспериментальными работами на изолированном легком. Помимо действия на 5-ОТ,-рецепторы, вазоконстрикторное действие серотонина усиливается тем, что он потенцирует действие таких вазоконстрикторов, как ангиотензин 2, тромбоксан A, мобилизирует из депо ионы кальция и увеличивает проницаемость для этих ионов мембран гладкомышечных клеток, а также непосредственно активирует а-адренорецепторы и 5-ОТ3-рецепторы, способствуя выходу норадреналина из синаптических нервных окончаний, что может привести к повышению артериального давления как в большом, так и в малом круге кровообращения. Впрочем, давление в легочной артерии у больных БА повышается сравнительно редко и не превышает обычно 30-40 мм рт.ст., возможно, за счет вазодилатирующего действия ФАТ. Важно, однако, подчеркнуть, что вазомоторный эффект серотонина как тканевого гормона происходит в точке приложения его действия – микроциркуляторном русле, сопровождается повышением сосудистой проницаемости, а роль отечного механизма и нарушения гемодинамики считаются очень важными в генезе серотонинового бронхоспазма, тем более, что бронхоконстрикторное действие серотонина опосредуется через систему эйкозаноидов (лейкотриены, простагландины, тромбоксан А,) и гистамина, вызывающих нарушения микроциркуляции. Важную роль в нарушении обмена серотонина играет снижение скорости обратного захвата серотонина тромбоцитами из-за мембранных изменений, особенно в участках поврежденного эндотелия, где происходит агрегация тромбоцитов, периодический выброс из них серотонина и увеличение его концентрации вокруг тромбоцитов. Ключевую роль в этом играет поврежденный легочный эндотелий, при этом снижается инактивация серотонина, происходит агрегация тромбоцитов и выброс из них дополнительного количества серотонина, тем более, что у больных БА тромбоциты содержат повышенное количество серотонина. Это отражает их активное состояние и имеются данные о прямой корреляции способности тромбоцитов к депонированию серотонина и тяжестью БА. Установлено, что серотонин изменяет реологические свойства крови, увеличивает ее вязкость, уменьшает способность эритроцитов к деформации и увеличивает адгезивность лейкоцитов, что ведет к образованию микротромбов. Выявлена роль серотонина как медиатора иммунного воспаления, при этом показана способность макрофагов накапливать серотонин путем специфического высокоаффинного активного захвата и влиять на функциональную активность моноцитов, играющих важную роль в обеспечении иммунного гомеостаза. Высказано предположение о возможной фиксации ЦИК, содержащих антигены легочной ткани, в микрососудах легких, что приводит к повреждению эндотелия, агрегации тромбоцитов, нарушениям микроциркуляции и повышению в крови уровня серотонина как маркера сосудистых изменений у больных БА. – Также рекомендуем “Механизмы инфекционного воспаления бронхов.” Оглавление темы “Воспаление бронхов.”: |
Источник
В случае воспаления метаболизм тканей имеет как количественные, так и качественные особенности.
Количественные особенности обмена веществ при воспалении
Количественные особенности особенно заметны в начале воспаления – это усиление обмена веществ, которое Саде назвал «метаболическим огнем». В этот период сильно усиливаются процессы гидролиза (гликолиз, протеолиз, липолиз) и окислительные процессы (из-за артериальной гиперемии). В воспаленных тканях увеличивается утилизация кислорода.
По мере прогрессирования нарушений периферического кровообращения (венозная гиперемия, застой) интенсивность окислительных процессов снижается, и в воспалительных тканях начинают проявляться качественные изменения обмена веществ.особенности – процессы окисления не проходят полностью, не заканчиваются выделением СО2. Процессы гидролиза преобладают над процессами окисления.
Основные причины этих метаболических нарушений – повреждение митохондрий – цикл Кребса, биологическое окисление и связанные с ним нарушения окислительного фосфорилирования – и лизосомное повреждение (лизосомы выделяют около 40 гидролитических ферментов).
Схема цикла Кребса
Также вызывают метаболические нарушения остатки бактерий и ферменты. Например, многие бактерии продуцируют гиалуронидазу, которая деполимеризует гиалуроновую кислоту, разжижает соединительную ткань и увеличивает проницаемость сосудов. Коллагеназа приводит к разрушению волокон соединительной ткани. Стрептококковая дезоксирибонуклеаза и рибонуклеаза расщепляют нуклеиновые кислоты и активируют протеолитические ферменты.
Из-за венозной гиперемии, застоя и повреждения митохондрий в тканях остается мало кислорода. В отсутствие кислорода активность ферментов цикла Кребса снижается, и во время этого цикла (особенно в центре воспалительных очагов) образуется недостаточно CO2, но промежуточные продукты метаболизма (пировиноградная кислота, α-кетоглутаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота) накапливаются из пировиноградной кислоты.
Если в присутствии монойодацетата ферменты гликолиза подавлены, воспаление слабое. Белковый обмен усиливают протеолитические процессы. Они активируются при повреждении лизосом и ядер нейтрофилов крови, макрофагов и воспаленных паренхиматозных клеток, а также дезоксирибонуклеазами и рибонуклеазами. Усиленный протеолиз приводит к пролиферации нуклеотидов, полипептидов и аминокислот.
В воспалительных условиях, когда в тканях не хватает кислорода, дезаминирование (нормальный путь окисления аминокислот) снижается, а декарбоксилирование усиливается. В этих условиях, а также в результате дегрануляции тучных клеток в тканях накапливается гистамин.
Для жирового обмена характерно усиление липолиза. В результате увеличивается количество жирных кислот и продуктов их переваривания. Поскольку интенсивность цикла Кребса уменьшается, молекулы ацетил-СоА начинают конденсироваться и взаимодействуют друг с другом с образованием ацетилуксусный-КоА, который, в свою очередь, дает кетон вещество уксусной кислоты (5-оксимасляной кислоты и ацетона).
Из – за высокого потребления O2 (особенно в артериальной гиперемии), но количество выделяемого СО2 намного меньше, тогда частота дыхания также уменьшается.
Описанные процессы диссимиляции (катаболизма) преобладают в остром периоде воспаления. В это время некоторые продукты патологически измененного обмена веществ (медиаторы воспаления) сами влияют на развитие процесса.
В более поздний период воспаления, когда тенденции к восстановлению тканей уже проявляются, на первый план выходят процессы синтеза, а именно анаболические – увеличивается синтез ДНК и РНК. Эти процессы особенно активны в гистиоцитах и фибробластах.
В этих клетках возрастает активность окислительно-восстановительных ферментов, активно происходит биологическое окисление и окислительное фосфорилирование. В результате увеличивается образование макроэргических соединений и обеспечивается повышенная функциональная активность гистиоцитов и фибробластов.
Биологически активные вещества
Биологически активные вещества играют очень важную роль в патогенезе воспаления, поэтому кратко опишем основные из них.
Гистамин образуется декарбоксилазой из гистидина. Много гистидина и гистамина находятся в коже, легких, симпатических нервных волокнах.
- Гистамин расщепляется метилтрансферазой. Этот фермент в изобилии присутствует в органах, на которые действует гистамин (легкие, кожа, желудочно-кишечный тракт).
- Второй путь расщепления гистамина – это окислительное дезаминирование гистамином (диаминоксидазой), которое обнаруживается в основном в кишечнике, печени и почках.
В клетках (лейкоцитах, тромбоцитах, тучных клетках и эндотелиальных клетках) гистамин присутствует в больших количествах в связанной форме. В тучных клетках всегда с гепарином.
Гистамин является биологически очень активным веществом. Понижает тонус прекапиллярных сфинктеров, расширяет сосуды в зоне микроциркуляции, сужает крупные сосуды. В то же время гистамин сокращает сократительные вещества эндотелиальных клеток и увеличивает поры между этими клетками. Таким образом, гистамин увеличивает проницаемость стенки кровеносных сосудов, и белковые жидкости могут выходить в интерстициальное пространство (IST). Больше всего увеличивается проницаемость стенки мелких вен. Гистамин также вызывает сокращение гладких мышц.
Серотонин (5-окситриптамин) образуется из триптофана специфической гидроксилазой. Серотонин расщепляется неспецифической моноаминоксидазой. Образуется индоксиуксусная кислота, которая способствует пролиферации клеток. Серотонин содержится в тучных клетках и тромбоцитах (из которых гистамин высвобождается в процессе свертывания крови).
Как и адреналин, серотонин повышает кровяное давление, но мало влияет на периферическое сопротивление. В отличие от адреналина серотонин вызывает бронхоспазм. В тканях серотонин выделяется алкалоидом резерпином. Серотонин также увеличивает проницаемость сосудов, но он делает отек в 200 раз более активным, чем гистамин.
Гранулы тучных клеток содержат гистамин, гепарин и серотонин. Гистамин и гепарин связаны с ферментом химазой. Кроме того, гепарин является ингибитором этого фермента и защищает гранулы от автолиза. Гистамин относительно слабо связан в этом комплексе и может высвобождаться так называемыми освободителями гистамина, веществами, которые более тесно связаны с гепарином, чем гистамином (натрий, кальций, водород и другие ионы). Следовательно, в условиях гипоксии и ацидоза количество гистамина увеличивается и его действие становится более выраженным.
Дегрануляция тучных клеток может быть вызвана воздействием тепла, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, солевых растворов, кислот, катионных белков, синтетических полимеров и мономеров, поверхностно-активных веществ.
Дегрануляция тучных клеток
Дегрануляция всегда происходит за счет взаимодействия антигена и антител. Выброшенные гранулы фагоцитируются макрофагами или растворяются в межслитковой жидкости, а вазоактивные вещества переносятся лимфой или кровотоком в организм. Гистамин и серотонин расширяют кровеносные сосуды и увеличивают проницаемость их стенок, в то время как гепарин увеличивает проницаемость капилляров, препятствуя образованию фибрина.
Гипотензивные полипептиды – хинины
Хининовая система или так называемые гипотензивные полипептиды также называют местными (тканевыми) гормонами, потому что они не вырабатываются эндокринными железами и действуют в основном локально. Хинины обнаружены в крови, лимфе, моче, поджелудочной железе, слюнных железах, головном мозге, тонком кишечнике и т. д. Два хинина: калидин и брадикинин были изучены на людях.
Хинины в плазме крови и тканях образуются из неактивных α2-глобулинов (кининогенов) ферментом каликреином. Каликреины тканей (калидиногеназы) и каликреины плазмы (брадикининогеназы) происходят из прекалликреинов. Их переход в каликреины облегчается реакциями антиген-антитело, температурами выше 45 ° C, кислыми изменениями pH, лизосомальными ферментами, катепсинами, трипсином, фактором свертывания XII (фактор Хагемана), фибринолизином (плазмин).
Хининогены сначала образуют калидин. После расщепления аминопептидазы образуется брадикинин. Брадикинин – сильнейшее сосудорасширяющее средство, увеличивающее проницаемость капилляров в 10-15 раз сильнее, чем гистамин. Брадикинин стимулирует сокращение миокарда и, таким образом, увеличивает частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и коронарное кровообращение, а также усиливает почечную клубочковую фильтрацию и выведение ионов натрия и калия.
Хинины расслабляют гладкие мышцы артериол и венозных стенок, тем самым расширяя эти кровеносные сосуды и снижая скорость их кровотока. В то же время они значительно увеличивают проницаемость стенки сосуда и способствуют эмиграции лейкоцитов из кровеносных сосудов.
Как и другие медиаторы, хинины вызывают воспаление, различные типы шока, аллергические реакции, артрит, инфаркт миокарда, инсульт, острый панкреатит и другие заболевания. Действуя на местном уровне,
Хинины вместе с системами тромбина и плазмина (фибринолизина) образуют так называемую систему факторов Хагемана, которая активируется при повреждении тканей. Свертывание крови и фибринолиз являются результатом системы факторов Хагемана.
Тромбоксан А2 и тромбоксан В2
Тромбоксан А2 и тромбоксан В2 – высоко биологически активные вещества. Тромбоксан А2 был выделен из тромбоцитов с очень короткой продолжительностью действия (период полураспада 32 с). Это вещество активно участвует в удалении медиаторов из тромбоцитов и других клеток, а также в агрегации тромбоцитов.
Система комплемента
Система комплемента состоит из 9 различных белков, обозначенных Ci, C2 и т. д. Она активируется комплексом антиген-антитело, а также эндотоксинами, и образуются продукты, которые активно участвуют в патогенезе воспаления. Наиболее активные компоненты системы комплемента – C3a (анафилатоксин I), C5a (анафилатоксин II) и C5,6, C3a – гемотаксический фактор, который увеличивает проницаемость сосудистой стенки и способствует дегрануляции тучных клеток. У Csa такое же и даже более сильное действие.
Также присутствуют в тканях ингибиторы C3a и Csa. Если дефицит этих ингибиторов передается по наследству или приобретается, активность системы комплемента может значительно возрасти, и воспалительный процесс может стать тяжелым. Было показано, что ингибиторы комплемента подавляют эмиграцию лейкоцитов.
Система комплемента также участвует в фагоцитозе и высвобождении лизосомальных ферментов и в конечном итоге вызывает иммунологический лизис клеток – смерть. Система комплемента вместе с ионами магния является частью системы пропердина, вызывающей микробный лизис в крови.
Таким образом, в случае воспаления активируются тесно связанные системы хинина, комплемента, свертывания крови, фибринолиза и другие.
Простагландины
Простагландины (PG) были обнаружены примерно в 1930 году в семенниках и сперме различных животных. Первоначально считалось, что эти биологически активные вещества происходят из простаты, поэтому их назвали простагландинами.
Теперь известно, что они являются высокоактивными фосфолипидами, образованными в клеточных мембранах из арахидоновой кислоты под действием простагландинсинтетазы. Ферменты циклооксигеназа и липоксигеназа зависят от образования PG или лейкотриенов из арахидоновой кислоты. PG присутствует во всех органах.
Простагландины
Различают несколько типов простагландинов (Ei, E2, F, I, D, A, G). У людей было обнаружено 13 простагландинов, наиболее активными из которых являются простагландины E, F и G. Действие PGE и PGF часто противоположно.
Простагландины контролируют диффузию веществ через клеточную мембрану (часть простагландина активирует аденилатциклазу и увеличивает количество цАМФ), а также регулируют активность гладких мышц и процессы секреции.
Простагландины действуют в основном локально, потому что ферментные системы мешают их общей функции. Общая эффективность наблюдается, если деградация PG ингибируется или накоплено слишком много PG. Простагландины обладают моделирующим действием – они стимулируют слабые и подавляют избыточные функции.
При воспалении особенно повышены уровни PGE2, PGE и PGI2. Эти простагландины сильно способствуют расширению сосудов, а также увеличивают проницаемость сосудистой стенки и лизосомальной мембраны, тем самым способствуя воспалению. Эти простагландины также стимулируют синтез ДНК и пролиферацию тканевых лимфоцитов. Лимфоток стимулируется в меньшей степени. С другой стороны, также наблюдалась защитная противоязвенная активность клеток простагландинов (PGE2).
Медиаторы воспаления
Помимо простагландинов, липоксигеназа арахидоновой кислоты также продуцирует лейкотриены, такие как медленно действующее вещество анафилаксии (медиатор аллергического воспаления). В случае аллергического воспаления из тканей выделяется вещество Р (проницаемость), которое увеличивает проницаемость стенки сосуда.
Медиаторы воспаления
Система адениловой кислоты содержит производные аденина (аденозин, AMF, ADF), и их количество в воспаленных тканях значительно увеличено. Эти вещества способствуют лейкоцитозу, эмиграции лейкоцитов и фагоцитозу, а также, среди прочего, увеличивают проницаемость сосудистой стенки.
Фермент клеточной мембраны аденилилциклаза катализирует переход АТФ в аденозин-3′-5 ‘- (циклический) монофосфат (цАМФ) и пирофосфат. Обычно клетки и биологические жидкости содержат очень мало cAMF. Он участвует в гуморальной регуляции – это промежуточный член между гуморальным рецептором клетки и внутриклеточными процессами.
В случае повреждения клетки увеличивается активность аденилциклазы и снижается ресинтез АТФ, поэтому количество цАМФ в поврежденной клетке увеличивается и стимулируются процессы регенерации. Печень играет ключевую роль в эвакуации и гидролизе цАМФ из плазмы крови. При заболевании печени эти функции снижены.
АМФ подавляет дегрануляцию лизосом и высвобождение лизосомальных медиаторов, тем самым подавляя дальнейшее развитие воспаления. Адреналин и норадреналин оказывают ингибирующее действие на воспаление через цАМФ.
К эндогенным медиаторам воспаления также относятся лизосомальные компоненты (катионные белки, кислотные и нейтральные протеазы) и продукты активности лимфоцитов – фактор, препятствующий миграции лейкоцитов, гемотаксический фактор, митогенный фактор и т. д. Большинство лизосомальных медиаторов высвобождаются из нейтрофилов и макрофагов.
В зависимости от места их образования, воспалительные посредники делятся на две группы:
- медиаторы, образующиеся в клетках;
- «плавающие» медиаторы, образованные в жидкостях организма, главным образом, в крови.
В первую группу входят вазоактивные амины (гистамин, серотонин), лизосомальные ферменты, катионные белки и др. Гистамин и серотонин присутствуют в клеточных гранулах, поэтому в случае повреждения клеток (тучных клеток, базофилов, тромбоцитов) они появляются первыми (в течение нескольких минут) в месте воспаления.
Однако запас вазоактивных аминов быстро истощается, поскольку эти вещества расщепляются, и вазоактивные амины исчезают из очага воспаления. Поэтому вазоактивные амины называют медиаторами короткого действия. Позже, когда активируется система калихреин-хинин, образуются калидин и брадикинин, а еще позже – простагландины. Они являются медиаторами пролонгированного действия и требуют образования ферментных систем.
Ко второй группе («плавающих») медиаторов относятся фактор Хагемана, система комплемента и тромбоксана, фибринопептиды и др.
Помимо медиаторов воспаления, вызывающих воспалительные реакции, различают и модуляторы воспаления (повреждения). Они не вызывают напрямую воспалительных реакций, но способны усиливать или уменьшать их. Такие эффекты проявляются, например, в системах простагландинов, тромбоксана и адениловой кислоты.
Продолжение статьи
- Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
- Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
- Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
- Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
- Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
- Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
- Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
- Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.
Поделиться ссылкой:
Источник