Каскад реакций при воспалении

Сюжет Пандемия коронавируса нового типа, распространившегося из Китая

Самыми распространенными осложнениями и причинами смерти при COVID-19 являются тяжелая пневмония, синдром острого респираторного дистресса (поражения), сепсис, полиорганная недостаточность (отказ функционирования многих органов), острое поражение почек или сердца. Кроме этого, ответ иммунной системы организма может привести к цитокиновому шторму и, как следствие, смертельному исходу.

Что такое цитокины и цитокиновый шторм?

Цитокиновый шторм (цитокиновый каскад, гиперцитокинемия) – это неконтролируемое воспаление, которое приводит к повреждению собственных тканей организма. В борьбе с вирусом иммунные клетки выделяют особые вещества – цитокины. Это низкомолекулярные белки активированных клеток иммунной системы, которые обеспечивают межклеточные взаимодействия. К цитокинам, в частности, относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли и т. д. Сегодня ученым известно более ста цитокинов.

Цитокины. Фото: Commons.wiki.org

Эти белки действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов, если реакция иммунной системы очень бурная, возникает так называемый цитокиновый шторм: активированные иммунные клетки вырабатывают все новые и новые порции этих белков.

Из всех инфекционных заболеваний особенно часто наблюдения цитокинового шторма встречаются при гриппе.

Что происходит в результате цитокинового шторма?

Сначала вирус массово поражает клетки, в которые способен проникнуть, размножается в них, затем выходит из клеток и распространяется дальше. Клетки при этом погибают, и в ответ на это включается защитная реакция иммунной системы, которая выражается в чрезмерном выделении цитокинов и неконтролируемом воспалении.

Во время цитокинового шторма ткани очага воспаления разрушаются, иммунная система начинает работать на предельной мощности, чтобы побороть инфекцию, и в результате воспаление распространяется на соседние ткани. Со временем цитокиновый шторм охватывает весь организм, и все может закончиться смертью пациента.

Какие признаки цитокинового шторма?

Состояние, называемое цитокиновым штормом, проявляется лихорадкой, рвотой, диареей, слабостью, болями в различных частях тела и снижением уровня кислорода в крови. В анализах можно увидеть цитопению (снижение количества клеток), лимфопению (снижение количества лимфоцитов), повышенный уровень ферритина.

У больных COVID-19 в таком состоянии отмечается высокий уровень интерлейкина-2 (IL), фактора некроза опухолей альфа (TNF-α). В половине случаев происходит поражение легких, поэтому необходима искусственная вентиляция легких, а также терапия сепсиса и регулирование выброса цитокинов.

Можно ли остановить цитокиновый шторм?

Цитокиновый шторм можно остановить только в условиях клиники, но это удается сделать не всегда. Во время выработки огромного количества цитокинов может возникнуть полиорганная недостаточность и, как следствие, смерть пациента. Гиперцитокинемия является одной из причин смертей во время гриппа, цитокиновым штормом ряд ученых объясняет, в частности, большое количество жертв среди молодых людей во время эпидемии «испанки» – пандемии гриппа 1918 года.

Как показывают результаты исследований, необходимо вовремя определять время начала такого шторма, а сделать это возможно исключительно при помощи анализа крови. В условиях нынешней пандемии коронавируса медики применяют различные препараты, в частности, тоцилизумаб и гидроксихлорохин (иммунодепрессанты), которые имеют свойство приглушать активность специфических цитокинов.

Оставить комментарий (0)

Источник

В предыдущих статьях мы уже познакомились с большинством возрастных изменений кожи и способами косметического противостояния. Зрелая кожа становится суше и тоньше, коллагена в ней не хватает, появляются морщины и птоз – в ответ мы закупаем кремы с кислотами и коллагеном, антиоксидантами и факторами роста.

Однако мало кто из потребителей понимает, что всё это лишь борьба со следствиями. Между тем ученые «вычислили» главную причину старения кожи. Виной всему – воспаление. И с ним можно бороться напрямую.

Механизм хронического воспаления в коже

У многих слова «воспаление кожи» ассоциируются с воспалением раны (например, после эпиляции или выдавливания прыщей), т. е. цепочка «повреждения – проникновение бактерий – уничтожение бактерий – исцеление раны» прочно засела в головах.

На самом же деле воспалительный ответ могут вызывать не только вирусы и микробы вкупе с механическими повреждениями, но и любые вещества или воздействия извне, в частности воспаление может быть ответом иммунной системы. Именно борьба иммунной системы с воспалением приводит к хроническому воспалению и далее к повреждению тканей.

Читайте также:

Кожа в условиях мегаполиса

Существует два механизма иммунной защиты: первый – когда врожденная иммунная система борется с помощью клеток-макрофагов (которые поглощают врага), и второй – когда адаптивная иммунная система бросает в бой Т-клетки и В-клетки (они решают, кто враг, а кто нет).

Все «защитные» клетки продуцируют огромное количество антител и цитокинов, а также транскрипционных факторов, запуская реакции «обороны». Часть Т-клеток перерождается в реакционные формы кислорода (происходит окислительный стресс), а другая часть стимулирует долгосрочный иммунитет, способствуя созреванию В-клеток.

В то же самое время происходит выброс тучных клеток (провоспалительных интерлейкинов, гистамина, факторов роста и др.). Ситуация закольцовывается: чем больше воспалительных медиаторов, тем сильнее система пытается их погасить, и снова происходит выброс «побочных» медиаторов. Так формируется хроническое воспаление.

Иммунный ответ и старение кожи

Сегодня ученые описывают процесс старения как процесс длительного воспаления, связанного с иммунным ответом. И хотя ткань уничтожается не полностью, воспаление изменяет ее так, что она функционирует менее эффективно.

Воспаление приводит к каскаду реакций, в результате которого истощаются митохондрии, начинается дисбаланс жирных кислот, происходит разрушение и кальцификация сосудов, развитие окислительного стресса. В результате мы получаем замедленные процессы восстановления, сухость, раздражения, дряблость, морщины и прочие прелести старения.

В возрастной коже обнаружили повышенную активность воспалительных медиаторов: транскрипционных факторов NF-κB, интерлейкина 1, интерлейкина 6. Производители косметики стали думать, как это нейтрализовать, и кое-что у них получилось.

Профилактика воспаления

Выбирая омолаживающий крем, обращайте внимание не только на вещества, стимулирующие производство коллагена, эластина и т. д., но и на компоненты, снижающие количество воспалительных цитокинов и других вредных факторов.

Хорошими ингибиторами NF-κB признаны экстракт ежевики Rubus fruticosus fruit ct, экстракт скумпии Cotinus coggygria ct, экстракт пиретрума (пижмы) Tanacetum parthenium ct, экстракт индийского растения пунарнава Boerhavia diffusa root ct и комплексы металлов, содержащие медные и цинковые компоненты.

Ингибиторы провоспалительных интерлейкинов – экстракт цветов бузины Sambucus nigra flower ct, пептид acetyl tetrapeptide-2, экстракт магнолии Magnolia grandiflora bark ct, масло черного тмина Nigella sativa seed oil, экстракт мяты Mentha piperita (peppermint) ct.

Однако одного крема для остановки хронического воспаления мало. Ученые рекомендуют:

1. Снижать с возрастом количество ежедневно потребляемых калорий на 10-20 %, сокращать потребление сахара и жареной пищи, которая богата продуктами гликации. Эти меры уменьшают количество провоспалительных интерлейкинов в крови.
2. Начать принимать пищевые добавки и витамины. Самые эффективные витамины – Е, С, D. Также антивоспалительное действие окажут куркумин, альфа-липоевая кислота, карнозин, коэнзим, бета-глюкан, бенфотиамин и пиридоксамин, омега-кислоты.
3. Физические упражнения. Речь идет даже не о посещении спортзала и кроссфите, а о регулярной ходьбе на несколько километров в день (4-8) и элементарных упражнениях с гантелями массой 5-7 кг 3 раза в неделю.

Как видите, хроническое воспаление – то, с чем бороться желательно и, главное, вполне реально. Для этого есть четыре основных способа: диета, пищевые добавки, физическая активность и, конечно же, правильные косметические средства.

Татьяна Моррисон

Фото istockphoto.com

Источник

Вступление

• Окислительный стресс – это избыточное образование в клетках и тканях активных форм кислорода (АФК), которые не могу быть нейтрализованы антиоксидантами.
• Дисбаланс в работе защитных механизмов может приводить к повреждению молекул ДНК, белков, жиров и увеличить вероятность мутагенеза.
• Активные формы кислорода в норме образуются в ограниченном количестве и являются необходимой частью процессов поддержания клеточного гомеостаза и функций.
• В процессе клеточного дыхания митохондрии продуцируют АФК и органические перекиси.
  • При гипоксии в реакциях дыхательной цепи может синтезироваться активная форма азота (АФА), которая в дальнейшем может влиять на синтез других активных соединений.
  • Избыточная продукция АФК/АФА, особенно в течение длительного периода, может стать причиной повреждения клеточной структуры и нарушения функции и приводить к соматическим мутациям и предраковым и раковым изменениям; в дальнейшем она может вызывать необратимые изменения в клетках, некроз и апоптотические процессы.

Полифенолы – это натуральные соединения, встречающиеся в растениях, со множеством биологических эффектов. Фенольные соединения и флавоноиды могут взаимодействовать с АФК/АФА и прерывать цепную реакцию до того, как она сильно повредит клетку.

• Различные воспалительные стимулы, такие как избыточная продукция АФК/АФА в окислительном фосфорилировании и некоторые натуральные или искусственные соединения, инициируют противовоспалительный процесс с синтезом и секрецией противовоспалительных цитокинов.
• Критическую роль в воспалительном процессе играют активация ядерного фактора «каппа би»/ активирующего белка-1 (NF-κB/AP-1) и синтез фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), они приводят к развитию некоторых хронических заболеваний.
• Фитохимические вещества, такие как полифенолы, могут модулировать воспалительные процессы.

Это исследование описывает биологические эффекты полифенолов и их возможное противовоспалительное действие.

Отношения между окислительным стрессом и воспалением

• Воспаление – это естественный защитный механизм, направленный против патогенов. Оно ассоциировано со множеством патогенетических состояний, таких как микробные и вирусные инфекции, воздействия аллергенов, радиации и токсических химикатов, аутоиммунные и хронические заболевания, алкоголизм, курение и выскокалорийная диета.
• Многие из хронических заболеваний, при которых синтезируются АФК, приводят к окислительному стрессу и окислению белков.
  • Более того, окисление белков переходит в выброс молекулярных воспалительных сигналов, например, пероксиредоксина.
• Данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс играет патогенную роль в заболеваниях, обусловленных хроническим воспалением.
  • Повреждения, вызванные им, такие как окисленные белки, продукты гликозилирования и липидное перокисление приводят к дегенеративным изменениям нейронов при заболеваниях мозга.
    • АФК, продуцируемые в мозге, могут модулировать синаптическое и несинаптическое взаимодействие между нейронами, что приводит к воспалению и смерти клеток, а потом и к нейродегенеративным процессам и потере памяти.
• Трипептидный гютатион (GSH) – это внутриклеточный тиольный антиоксидант; его низкий уровень вызывает повышенный синтез АФК и приводит к дисбалансированному иммунному ответу, воспалению и инфекции.
• Были проведены исследования роли GSH и его окисленной формы, их регуляторых функций и генной экспрессии отдельно от поглощения радикалов.
• GSH участвует в окисительно-восстановительной регуляции иммунитета через смешанные дисульфиды между цистеинами и глутатионами.
  • Это явление известно как глутатионилирование, осуществляющее свои функции через сигнальные белки и транскрипционные факторы.

Воспалительные стимулы индуцируют выброс PRDX2 – убиквитинового редокс-активного внутриклеточного фермента.

• После выброса он работает как редокс-зависимый медиатор воспаления и стимулирует синтез и выброс ФНО-α макрофагами.
• Глутатионилирование GSH происходит до или во время выброса PRDX2, что регулирует иммунитет.
• Salzano и др. при использовании протеомных методов масс-спектрометрии выявили PRDX2 среди глютатинированных белков, синтезированных in vitro LPS-стимулированными макрофагами.
• PRDX2 также является частью воспалительного каскада и может индуцировать выброс ФНО-α.
• В классической воспалительной реакции цитокины синтезируются, но PRDX2 не влияет на мРНК или на синтез белка, опосредованный липосазаридом (LPS), хотя впоследствии он и обнаруживается в макрофагах, но в более низком уровне, чем при стимуляции LPS и выработке в окисленной форме.
• В исследовании приходят к заключению, что PRDX2 и тиоредоксин макрофагов могут изменять редокс-статус поверхностных рецепторов клетки и позволять индуцировать воспалительный процесс, что делает их новой терапевтической мишенью.
• Избыточный окислительный стресс вызывает сильное повреждение клеток мозга при диабете.
  • Высокая липидная пероксидация, уровень нитритов, малондиальдегида и общий окислительный статус были ниже в полностью антиоксидантных маркерных ферментах мозга крыс с диабетом.
• Также окислительный стресс увеличивает уровень воспалительных цитокинов (напр. ФНО-α) и активирует воспалительные молекулы, например, VCAM-1 и NF-κB, что приводит к дегенерации нейронов и диабетической энцефалопатии.

В Схеме 1 показаны факторы хронического воспаления, связанного с ожирением; воспаление не может рассматриваться как болезнь, а должно рассматриваться как биологический процесс, участвующий в патогенезе многих заболеваний. Совместное лечение значительно снижает концентрацию TBARS и фрагментацию ДНК в легких.

Исследование эффекта экстракта лимонной вербены на аккумуляцию триглицеридов в инсулин-резистеных гипертрофированных 3T3-L1 адипоцитах показало, что полифенолы, входящие в ее состав уменьшают аккумуляцию триглицеридов и генерацию АФК в данных клетках.

Биодоступность полифенолов

• Полифенолы – натуральные вещества, однако существуют и синтетические и полусинтетические формы.
• Они содержатся в фруктах, овощах, хлопьях, а также в красном вине, чае, кофе, шоколаде и в сухих бобах. Наконец, они есть в травах, специях, стеблях и цветах.
• Суточное потребление полифенолов может достигать 1 г и, таким образом, это – наиболее потребляемые фитохимические антиоксиданты.

Полифенолы – это вторичные растительные метаболиты, участвующие в защите организма от ультрафиолетового излучения и патогенов.

• Они характеризуются горьким, вяжущим вкусом и специфическим запахом. В растениях обнаружено более 8000 фенольных веществ.
• Примерами их являются флавоноиды: флавонолы, флавоны, изофлавоны, антоцианиды и др.
• Они могут активировать транскрипционный фактор Nrf2, играющий ключевую роль в защите от окислительного стресса и воспаления.

Факторы окружающей среды также влияют на содержание полифенолов в диете.

• Это почва, количество света и влаги, хозяйственные методики и урожайность растения.
• При созревании плода также изменяется содержание фенольных кислот.
• Биодоступность зависит от пищеварения, абсорбции и метаболизма, а вот количество поступивших полифенолов на нее не влияет.
• Большая часть этих веществ представлена в эфирной форме.
• Они плохо абсорбируются в кишечнике и сначала гидролизуются ферментами или микрофлорой.
• В кровь они поступают в измененной форме.
• Некоторая часть может достигать толстого кишечника и метаболизироваться кишечной микробиотой, давая начало некоторым бактериальным метаболитам.
• Микромолярная часть флавоноидов и монофенолов обнаруживается в фекалиях.

Полифенолы в окислительном стрессе

Антиоксидантные возможности полифенолов

• Антиоксидантная активность полифенолов зависит от структуры их функциональных групп.
• Количество гидроксильных групп влияет на такие процессы, как поглощение радикалов и хелатирование ионов металлов.
• Антиоксидантная активность определяется возможностью полифенолов поглощать широкий диапазон АФК. Антиоксидантные свойства полифенолов заключаются в подавлении формирования АФК. Это осуществляется ингибированием ферментов, поглощением АФК или усилением антиоксидантной защиты.
• Полифенолы могут снижать каталитическую активность ферментов, участвующих в генерации АФК.
• При синтезе АФК увеличивается число свободных ионов металлов благодаря подавлению водородной пероксидазы и генерации активных гидроксильных радикалов.
• Низкие редокс-потенциалы полифенолов могут термодинамически редуцировать высокоокислительные свободные радикалы, так как они могут хелатировать ионы металлов и свободные радикалы.
  • Например, у кверцетина есть возможности к хелатированию и стабилизации ионов железа.

Взаимодействие со свободными радикалами

• Полифенолы могут взаимодействовать с неполярными компонентами гидрофобной части плазматической мембраны; эти изменения в мембране влияют на скорость окисления липидов и белков.
• Некоторые флавоноиды гидрофобного слоя защищают структуру и функцию мембраны от окислителей.
• Взаимодействие полифенолов с синтазой оксида азота (NOS) может модулировать продукцию NO.
• Ксантиноксидаза (КО) рассматривается как основной источник свободных радикалов и некоторых флавоноидов, таких как кверцетин. Она подавляет этот процесс. Флавоноиды могут уменьшать активность пероксидазы и ингибировать генерацию свободных радикалов нейтрофилами и активацию этих клеток α1-антитрипсином.

Ингибирование ферментов при окислении

• Было показано, что разные полифенолы модулируют активность ферментов, метаболизирующих арахидоновую кислоту, таких как циклооксигеназа (COX), липоксигеназа (LOX) и NOS.
• Подавление их активности уменьшает продукцию арахидоновой кислоты, простогландинов, лейкотриенов и NO – одних из ключевых медиаторов воспаления. Развитие воспаления при метаболизме арахидоновой кислоты показано в Схеме 2.

Бактериальные эндотоксины и воспалительные цитокины стимулируют макрофаги с последующим увеличением экспрессии iNOS, синтезом NO и окислительным повреждением.

• Полифенолы подавляют LPS-индуцированную экспрессию генов iNOS и ассоциированную с ней активность в макрофагах, что уменьшает окислительное повреждение.

COX и LOX ответственны за продукцию метаболитов и могут усиливать окислительное повреждение тканей.

• Некоторые полифенолы могут подавлять их активность.
• Окислительное повреждение тканей может усиливаться метаболитами, продуцированными при метаболизме КO. При ишемии активность ксантиндегидрогеназы может преобразовываться в активность КO, что приводит к образованию АФК. Окислительное повреждение снижается при снижении активности КО.

Полифенолы в воспалении

Модулирующие функции полифенолов по отношению к клеткам в воспалительном процессе

• При остром хроническом воспалении в животной модели была обнаружена противовоспалительная активность полифенолов (кверцетина, рутина, гесперетина). Таблица 1.
• Рутин эффективен только при хроническом воспалении, особенно при артрите, а флаваноны – при неврогенном воспалении, индуцированном ксиленом.
• Кверцетин может уменьшать отек лапы, вызванный каррагинаном.
• Воспаление, индуцированное LPS может модулироваться даидзеином, глицитином и их гликозидами.

Полифенолы могут влиять на ферментативные и сигнальные системы воспалительного процесса, например,на тирозиновую и серин-теониновую киназы.

• Эти ферменты участвуют в пролиферации Т-клеток, активации В-лимфоцитов и синтезе цитокинов. Специфическим ингибитором тирозиновой киназы является генистеин.
• Он также вовлечен в пролиферацию Т-клеток, которая сопровождается фосфорилированием тирозина в белковых цепях.
• Было также отмечено воздействие полифенолов на секреторную активность клеток.
• Лютеолин, апигенин и кверцетин являются сильными ингибиторами б-глюкуронидазы и лизосом, выделенных нейтрофилами.
• Эти вещества также ингибируют выделение арахидоновой кислоты из мембраны.

Механизм противовоспалительных эффектов полифенолов

• Противовоспалительные эффекты заключаются в поглощении свободных радикалов, регуляции клеточной активности и модулировании активности ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и аргинина, а также в модулировании синтеза других провоспалительных молекул.
• Молекулярные противовоспалительные механизмы включают в себя ингибирование провоспалительных ферментов (COX-2, LOX, iNOS), NK-кB, активирующего белка-1 (AP-1), активацию антиоксидантных детоксифирующих ферментов фазы 2 и активацию митоген актиированной белковой киназы, киназы-С и ядерного эритроид 2-связанного фактора.
• Эксперименты с фитохимическими веществами показали возможность модулирования других медиаторов воспаления, например, метаболитов арахидоновой кислоты, различных белков, возбуждающих аминокислот и цитокинов. Центральной в воспалительном процессе может быть также активность некоторых вторичных посредников (cGMP, cAMP, киназ и кальция) и некоторых белков и их компонентов (iNOS), цитокинов, нейропептидов и протеаз.

Роль полифенолов в хронических заболеваниях, обусловленных воспалением

Полифенолы и сердечно-сосудистые заболевания

• Антиоксидантные свойства полифенолов могут играть положительную роль в воспалении и канцерогенезе.
• Благоприятные эффекты наблюдались при включении в диету продуктов с высоким содержанием полифенолов: фруктов, овощей, кофе, красного вина и др. были показаны положительные результаты такой диеты и снижение вероятности ССЗ.
• Механизм действия заключается в работе синтазы оксида азота (eNOS) и ее биодоступности для эндотелия.
  • В этом регуляторном механизме оксида азота участвуют полифенолы, сигнальные пути, такие как PI3-киназа/Akt и внитриклеточный Са2+, которые фосфорилируют eNOS, что приводит к продукции NO.
• Флаванолы и флавонолы тоже могут уменьшать возрастные сосудистые повреждения, взаимодействуя с МАРК и снижать количество транскрипционных факторов, что редуцирует НАДФ-оксидазу.

Полифенолы и неврологические заболевания

• Регуляция развития неврологических заболеваний может осуществляться диетой с большим количеством флавоноидов.
• Нейродегенеративные заболевания предупреждаются полифенолами путем модулирования нейрональных и глиальных сигнальных путей.
• Полифенолы снижают количество транскрипционных факторов NF-κB, реагирующих на р58 и индуцирующих iNOS.
  • При исследовании нейровоспалительных процессов в ЦНС выявляется возможная связь между сигнальными путями и транскрипционными факторами и продукцией цитокинов.
• Также полифенолы оказывают защиту при нейротоксичности, вызванную конечными продуктами гликолиза (AGEs)

Полифенолы, как альтернативная цель раковой терапии

• При достаточном поступлении полифенолов в организм снижается частота возникновения некоторых форм рака.
• Так, эти соединения защищают от желудочно-кишечных раков, а полифенолы в овощах и фруктах предотвращают рак толстого кишечника.
• Зеленый чай может снижать риск возникновения раков желчных протоков, мочевого пузыря, груди и толстого кишечника.
• Механизмы противоракового действия включают в себя элиминацию карциногенов, модификацию сигналов раковых клеток, стимулирование клеточного цикла и апоптоза и модуляцию активности ферментов. Антиоксидантные свойства полифенолов подавляют формирование и развитие рака, например, взаимодействие с активными интермедиатами и стимулируют карциногенез и мутагенез. Флаванол, галлат эпигаллокатехина, содержащийся в зеленом чае, индуцирует апоптоз и предотвращает рост клеток путем взаимодействия с регуляторными и сигнальными белками клеточного цикла.

Заключение

• Полифенолы обладают многими свойствами, например, антиоксидантными, противовоспалительными, противоопухолевными, против старения, кардиопротекторными, противораковыми и противомикробными. Они широко представлены в различных патологических ситуациях.
• Окислительный стресс активирует медиаторы воспаления, задействованные в некоторых хронических заболеваниях. Окислительный стресс и воспаление, вызванные избыточной продукцией АФК, могут играть важную роль в развитии заболеваний, включая хронические, ассоциированные с воспалением. Употребление продуктов, содержащих полифенолы, может положительно влиять предотвращение и лечение подобных заболеваний. Однако исследований данной проблемы все еще мало.
• Более полное понимание механизмов действия полифенолов может помочь точнее определять клинические случаи, при которых потребление полифенолов может быть полезно. Эти исследования также помогут создать новые средства с противовоспалительным эффектом.

Источник:

1. Tarique Hussain, Bie Tan, Yulong Yin, Francois Blachier, Myrlene C. B. Tossou, and Najma Rahu, “Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us?,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID 7432797, 9 pages, 2016. doi:10.1155/2016/7432797

Источник