Кининовая система при воспалении

Калликреин-кининовая система (ККС) — группа белков крови, которые играют роль в регуляции сосудистого тонуса, диуреза, воспаление, коагуляции и рецепции боли. Биологически активными ее компонентами являются полипептидные гормоны — брадикинин и калидин. Это — одна из ключевых каскадных протеолитических систем плазмы крови, вместе с ренин-ангиотензиновой системы, комплементарной и системой свертывания крови участвует в регуляции некоторых базисных функций организма, таких, как поддержание артериального давления, антигенной совместимости и гемостаза.

История изучения

Началом можно считать 1909, когда Abelous и Bardier сообщили о резком снижении артериального давления у крыс при внутривенном введении мочи (богатой кинины). Позже, в 1930 году, ученые Emil Karl Frey, Heinrich Kraut и Eugen Werle обнаружили высокомолекулярное термолабильны вещество, отвечавшей за этот эффект (т.н. викосомолекулярний кининоген, ВМК). КАЛЛИКРЕИН были открыты как протеазы, способные высвобождать брадикинин и калидин с их «высокомолекулярных» предшественников, кининоген.

Компоненты системы

ККС состоит из группы высокомолекулярных белков-предшественников (кининоген), активных полипептидов (кининов), а также набора активирующих (калликреин, аминопептидазы, кининаза I) и ингибирующих ферментов (кининаза II).

В функциональном отношении человека можно выделить две независимые ККС, включающих различные типы КАЛЛИКРЕИН, кининоген и кининов: плазматическую (циркулирующую) и органные (местные).

Плазматическая ККС включая т.н. высокомолекулярный кининоген (ВМК) и плазменный прекалликреин синтезируемых в печени и секретируются, как остальные белков плазмы крови. Плазменный прекалликреин протеолитических активируется ХИИа фактором свертывания крови и другими протеазами (аминопептидазы) и в таком виде активирует коагуляцию и высвобождает биологически активный кинин — брадикинин с ВМК, что действует как провоспалительных фактор.

Местные ККС состоят из местно синтезированного или печеночного низкомолекулярного кининогена и тканевого калликреина. Они взаимодействуют по той же схеме. Локальные ККС найдены во многих внутренних органах и тканях, в частности, в миокарде, почечных канальцах, ЦНС, поджелудочной железе, простате, слюнных железах и гранулоцитах.

В отличие от плазматической ККС, органоспецифические тканевые системы могут непрерывно производить калликреин, соответственно и калидин здесь образуется постоянно с системного или местного кининогена: некоторые локальные системы синтезируют «свой», низкомолекулярный кининоген. Особенно это показательно в почках, где большое количество калликреина и кининогена синтезируются эпителием канальцев и выделяются с мочой.

Белки-предшественники

Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками активных полипептидов. Сами они биологической активности нет.

• ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреин.
• НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым КАЛЛИКРЕИН.

ВМК и НМК образуются в результате альтернативного сплайсинга одного гена.

Биологически активные полипептиды

Собственно, кинины — это полипептидные гормоны. Период полураспада их очень короткий, около 30 секунд.

• Брадикинин (БК) — нонапептид (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), образующийся из ВМК под действием калликреина, действует на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы. Брадикинин, главным образом, составляет пул циркулирующих кининов и спавляе системное действие на сосудистое русло.
• Калидин (КД) — декапептид, его еще называют — лизил-брадикинин (Lys-БК), высвобождается из НМК при воздействии на него тканевого калликреина. Он действует преимущественно аутокринно или паракринно на В1 и В2 рецепторы.

Ферменты

• КАЛЛИКРЕИН (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов с кининоген. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
• Кининаза И (карбоксипептидазы) присутствует в двух формах: циркулирующей N-форме (синтезируется печенью, 90% кининазнои активности плазмы) и связанной с мембраной M-форме (синтезируется эндотелием местно, в зависимости от органа). Отщепляет от молекулы кининов конечный аргининовых остаток. Таким образом, образуются активные метаболиты desArg9-брадикинин и desArg10-калидин. Кроме кининазы И эту роль могут выполнить нейтральные эндопептидазы и АПФ.
• Кининаза ИИ (или АПФ, АПФ) имеет два активных центра: инактивирует брадикинин и катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
• Нейтральные аминопептидазы участвуют в образовании активных кининовых метаболитов, последовательно отщепляя от N конца аминокислотные остатки метионина и лизина.

Рецепторы кининов

В1 рецепторы

В большинстве тканей В1 рецепторы отсутствуют в нормальном состоянии и появляются только после контакта с бактериальными эндотоксинами (например, липополисахаридами) или провоспалительных цитокинов (например, интерлейкин-1). Брадикинин практически не влияет на В1 рецепторы. Типичными агонистами этого субтипа рецепторов является метаболиты брадикинина и калидину, что потеряли свой терминальный аргининовых остаток (desArg9-БК и desArg10-КД) после отщепления его кининазы И. В опыте на крысах было показано, что desArg9-БК производит биологическое воздействие (вызывает артериальной гипотензии ) только после предварительной сенсибилизации животных бактериальными липополисахаридами.

В2 рецепторы

Наиболее весомые биологические эффекты кининов происходят через посредство В2-субтипа рецепторов (связанных с G-белком). Они присутствуют в большом количестве органов и тканей (например, на эндотелии, фибробластах, железистого эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, кишечника, трахеи, матки, желчного пузыря, в почках, сердце, скелетных мышцах, ЦНС). В2 рецепторы в равной степени чувствительны к брадикинина и калидину. Очевидно, их стимуляция связана с работой ККС в обычных условиях и обеспечивает биологические эффекты кининов в регуляции работы внутренних органов.

Биологические эффекты кининов

Системные эффекты

Наряду с вазодилатации, что вызывает местную гиперемию и снижение артериального давления, кинины стимулируют болевые рецепторы и вызывают образование отека благодаря увеличению проницаемости сосудов. Через эти свойства кинины считаются классическими медиаторами воспаления. Они вносят свой вклад в развитие шока при панкреатите, сепсисе и внутрисосудистой коагуляции. Есть также данные, что калликреин имеет мощную хемотактичну активность, а кинины провоцируют высвобождение цитокинов из моноцитов.

Местные эффекты

В отличие от плазматической ККС, в нормальном физиологическом состоянии кинины продуцируются непрерывно в различных органах. Это позволяет ККС участвовать в регуляции многих физиологических функций. Так, большое значение имеет образование кининов в железистых органах (слюнных, потовых, поджелудочной железах, простате, почках) где кинины регулируют их перфузию, секрецию, сократимость гладкой мускулатуры. Было показано присутствие компонентов ККС в ЦНС и миокарде. В почках кининоген и калликреин синтезируются эпителием канальцев и секретируются в их просвет. Поэтому они в большом количестве содержатся в моче. Было обнаружено, что в почках кинины усиливают местное кровообращение, а также диурез и натрийурезу. В эндотелиоцитах под влиянием кининов стимулируется продукция оксида азота и простациклина (простагландина I 2).

Связь ККС с другими ферментными системами плазмы крови

Связь с системой комплемента

Существует взаимодействие между двумя протеолитическими ситемами в явлениях воспаления и сосудистой проницаемости. Кроме того, компонент комплемента — С1-ингибитор (C1-INH), белок являющегося ингибитором сериновых протеаз (серпин) — наиболее важный физиологический ингибитор калликреина плазмы, фактора XIa и XIIa. C1-INH также ингибирует протеиназы фибринолитической и свертывающей системы крови. Дефицит C1-INH позволяет активацию калликреина плазмы, что приводит к образованию активного брадикинина.

Связь с системой коагуляции

Известно, что активированный ХИИ фактор свертывания крови не только обеспечивает дальнейшее ферментативный цепь в системе коагуляции, а и расщепляет прекаликреи к активному калликреина. Калликреин, в свою очередь, как сериновых протеазы, наряду с расщеплением кининоген к кининов, способен активировать ХИИ фактор. Связь ККС с системой свертывания крови указывает, что первая может быть активирована в процессе контактной коагуляции (как происходит при артрите, аллергическом рините, диализе), а также в результате взаимодействия с бактериальными или эндогенными протеазами (как при сепсисе, панкреатите или операциях на предстательной железе).

Связь ренин-ангиотензиновой системы

Циркулирующая ККС имеет тесную связь с ренин-ангиотензиновой системы (РАС) благодаря общим для них ферментам — плазменном калликреина и кининазы ИИ. Калликреин расщепляет проренина к ренина и тем самым запускает каскад протеолитических реакции, конечным активным продуктом которых является ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Кининаза ИИ, которая также называется АПФ (АПФ), обеспечивает непосредственное превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II в. Таким образом, АПФ с одной стороны активирует РАС и, тем самым, способствует повышению АД, а с другой — деградирует кинины до неактивных метаболитов, нивелируя их гипотензивное действие.

Исследование кинин-потенцируя эффекта змеиных ядов позволило открыть первые ингибиторы АПФ. Они нашли широкое применение в лечении артериальной гипертензии. Значительная роль кининов в широком спектре активности ингибиторов АПФ была объяснена, когда стало известно, что вазодилятирующий эффект брадикинина опосредуется выделением эндотелиальных медиаторов оксида азота (NO) и простациклина (PGI2). Сейчас это едва ли не самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов (около 15 разновидностей ингибиторов АПФ). Чаще всего их применяют в комбинации с тиазидными диуретиками. Распространенной побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, обусловленный накоплением нерасщепленных кининов в тканях легких.