Лимфоциты в очаге воспаления
Механизм работы лимфоцитов при воспалении в легких.Активированные воспалительные CD4+ T-лимфоциты выполняют свои эффекторные функции путем активации макрофагов: усиления их способности убивать захваченных бактерий, многие из которых в эволюциии приобрели стратегию выживания и размножения внутри клеток. Активация макрофагов проявляется приобретением ими способности убивать таких паразитов как: Pneumocystis carinii, Schyistosoma mansoni и др. Способность активированных макрофагов убивать внеклеточные мишени распространяется не только на некоторые опухолевые клетки, но и на собственные нормальные клетки организма, с чем связывают патогенетическую роль иммунного воспаления (гиперчувствительности замедленного типа – ГЗТ). Макрофаги получают от ТН1 два сигнала активации: IFNy секретируется ТН1 и действует через специфический рецептор, а второй сигнал активации исходит от мембрано-связанной формы TNF-a или секретируемого TNF-a. Хотя все макрофаги имеют рецепторы для IFNy, активироваться при контактах с CD4+ Т-клетками будут, в первую очередь, инфицированные макрофаги, несущие на мембране распознаваемый ТКР антиген. Активированные макрофаги могут оказывать выраженное разрушительное-действие на ткани организма. Поэтому важно, чтобы активирующее действие IFNy было сфокусировано на инфицированных макрофагах. Кроме того, необходимы механизмы выключения продукции цитокина немедленно после потери контакта с инфицированной клеткой. Для этого служат механизмы внутриклеточного разрушения информационной РНК данного цитокина, работающие в активированных Т-лимфоцитах. Активация макрофагов под влиянием воспалительных ТН1 проявляется серией биохимических реакций, превращающих макрофаг в эффекторную клетку с выраженной антибактериальной активностью. В активированных макрофагах повышена эффективность слияния лизосом с фагосомами, которое обеспечивает экспозицию захваченных бактерий с лизосомальными ферментами, обладающими бактерицидностью. Активированные макрофаги продуцируют супероксидные и нитроксидные радикалы и антибактериальные пептиды. Изменения активированных макрофагов способствуют амплификации иммунного ответа за счет повышения экспрессии МНС 2 класса молекул и рецепторов для TNF-a. TNF-a является синергистом IFNy в активации макрофагов, особенно при индукции продукции нитроксидных радикалов (NO), обладающих широкой антимикробной активностью. Эти и другие поверхностные и секретируемые молекулы активированных макрофагов участвуют в эффекторных функциях макрофагов в клеточно-опосредованном и гуморальном иммунных ответах и в рекрутировании других клеток в очаг инфекции или воспаления.
Макрофаги не могут постоянно поддерживаться в активированном состоянии, так как они при этом потребляют много энергии и могут повреждать ткани организма. Активация макрофагов in vivo, как правило, сопряжена с местным повреждением тканей в результате секреции молекул типа супероксидных радикалов, токсичных и для клеток хозяина. Способность секретировать токсичные молекулы очень важна как защита от внеклеточных патогенных агентов, не поддающихся фагоцитозу. Однако плата за это – повреждение тканей организма. Поэтому .нужна очень тонкая регуляция функций макрофагов со стороны ТН1. В этой регуляции участвуют и другие продукты Т-лимфоцитов. Так, макрофаги, хронически инфицированные внутриклеточными паразитами, теряют способность активироваться под действием IFNy и TNF-a. Такие макрофаги могут быть убиты под действием TNF-p в сочетании с IFNy. Такое сочетанное действие является цитотоксическим и для фибробластов. IL-2 индуцирует пролиферацию Т-лимфоцитов и потенцирует секрецию других цитокинов: IL-3 и GM-CSF, которые способствуют ускоренной продукции в костном мозге новых фагоцитирующих клеток. Рекрутирование новых макрофагов из кровяного русла в очаг воспаления идет под действием TNF-a и TNF-p, повышающих экспрессию адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. Дальнейшей мобилизации макрофагов в очаг способствуют хемокины: макрофагальный хемотаксический протеин (МСР) в сочетании с миграциюингибирующим фактором (MIF). При персистенции инфекции развивается хроническое воспаление, которое морфологически часто проявляется формированием гранулемы. В центре гранулемы сконцентрированы макрофаги, их слияние приводит к образованию гигантских клеток. Макрофаги окружены активированными Т-лимфоцитами, среди которых обнаруживаются ТН1 и ТН2, возможно, для взаимной регуляции их активности. Клетки в центре грануломы могут погибать от недостатка кислорода или от цитотоксических продуктов самих активированных макрофагов и лимфоцитов. В результате – казеозный некроз. Таким образом проявляется патогенетическая роль иммунного воспаления, которое направлено на ограничение очага инфекции, но сопряжено с повреждением тканей организма. Аккумуляция СD4+ Т-лимфоцитов в выстилке альвеол и легочной паренхиме, резкое нарастание доли CD4+ клеток в легочных инфильтратах характерны для легочного саркоидоза. Эти клетки участвуют в развитии гранулематозного воспаления и последующего фиброза. Эти клетки несут черты активации: повышенная экспрессия HLA-DR и IL-2R, способность к спонтанной пролиферации, спонтанной секреции IL-2 и других цитокинов отличают их от нормальных легочных Т-лимфоцитов. Присутствие в легочной ткани больных саркоидозом такого клона активированных Т-лимфоцитов поддерживает состояние хронического воспаления и формирование гранулем. Хотя этиология саркоидоза до сих пор не уточнена, накоплено много данных в пользу антиген-индуцированного формирования гранулем, которое рассматривается как результат чрезмерного иммунного ответа на персистирующий антиген. Пусковым событием является накопление CD4+ Т-лимфоцитов, которые продуцируют свой ростовой фактор IL-2. В результате развивается Т-клеточный альвеолит. Альвеолярные макрофаги при этом приобретают все черты активированных клеток: они продуцируют и секретируют TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 и хемокины, GM-CSF, IL-15. Последний усиливает пролиферативный ответ легочных Т-лимфоцитов на IL-2 и TNF-a. На мембранах альвеолярных макрофагов у больных саркоидозом найдены IL-2R, позволяющие им получать сигналы активации от IL-2 и IL-15. – Также рекомендуем “Естественные киллеры при воспалении в легких.” Оглавление темы “Патогенез воспаления в легких.”: 1. Брадикинин. Роль брадикинина в легких. 2. Воспаление легких и биологически активные вещества. 3. Воспаление с поражением соединительной ткани в легких. 4. Нарушение обмена липидов в легких при воспалении. 5. Антиоксидантная защита при воспалении в легких. 6. Современные представления об иммунопатогенезе воспаления в легких. 7. Роль цитокинов при воспалении в легких. 8. Роль лимфоцитов при воспалении в легких. 9. Механизм работы лимфоцитов при воспалении в легких. 10. Естественные киллеры при воспалении в легких. |
Источник
В-лимфоциты. Причины начала воспаленияВ-лимфоциты используют поверхностные иммуноглобулины в качестве антигенных рецепторов. В-лимфоциты специфически распознают конкретный антиген, и в случае стимуляции путем взаимодействия между поверхностным иммуноглобулином и специфическим антигеном В-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют большое количество рецепторного иммуноглобулина в растворимой форме, т.е. антитела. Они присутствуют в крови и тканевых жидкостях и могут связываться с антигеном, активировавшим В-лимфоциты. Наличие антител приводит к активации других частей иммунной системы, что способствуют элиминации патогена, несущего этот антиген. Тh1-лимфоциты обычно вызывают В-лимфоцитами синтез антител IgG. Однако, если Тh2-лимфоциты выделяют IL-4, это является сигналом для В-лимфоцитов к продуцированию антител IgE – важной составляющей аллергических или атопических состояний. У людей с атопическими реакциями имеется наследственная предрасположенность к выработке антител IgE в ответ на вдыхаемые и/или поступающие с пищей вещества, которые не всегда являются аллергенами для людей, не склонных к атопическим реакциям. Система гемостаза – специальная система, ограничивающая кровопотерю, но активация этой системы также ведет к образованию различных аутакоидов, способных влиять на процесс воспаления. Все описанные реакции требуют либо синтеза аутакоидов, либо выброса их из клеток, в которых они запасены. Местный контроль кровотока очень важен для всего процесса, и не удивительно, что весь набор аутакоидов и трансмиттеров, – гистамин, серотонин, оксид азота, тромбоксан А2, простагландины, брадикинин и эндотелии – направлен на локальную регуляцию кровотока. Боль, связанная с повреждением тканей, обусловлена не только прямой стимуляцией афферентных нервных окончаний через активацию рецепторов чувствительных нервов, но также связана с действием широкого круга местных эндогенных трансмиттеров, которые могут инициировать боль и изменять передачу болевого импульса, изменяя восприимчивость болевых волокон. Такое алгезическое действие, акцентуирующее и усиливающее боль, называют гипералгезией.
Важной причиной воспаления, помимо физического повреждения ткани, является активация иммунных механизмов. Иммунная система защищает организм от инвазии чужеродных организмов. Термин «чужеродный организм» относится к широкому кругу веществ: от небиологических материалов в виде частиц до паразитов, бактерий, вирусов и даже чужеродных белков. Для того чтобы справляться с этими «вторжениями», организм должен уметь отличать свои белки от чужеродных, определять «чужака», успешно атаковать и удалять его. В случае аутоиммунных состояний иммунная система, к сожалению, теряет способность правильно различать «своих» и «чужих», и начинает атаковать собственные белки организма с катастрофическими для него последствиями. Таким образом, у иммунной системы несколько функций: (1) запуск процессов распознавания чужеродного организма и правильное различие «своих» и «чужих»; (2) активация соответствующего ответа, предназначенного для инактивации и удаления внедрившегося чужеродного организма. Ответы должны включать адекватную информацию для рекрутмента, активации и создания всех необходимых компонентов иммунной системы. – Также рекомендуем “Низкомолекулярные аутокоиды. Гистамин” Оглавление темы “Препараты влияющие на иммунную систему”: 1. Иммунная система. Воспаление 2. В-лимфоциты. Причины начала воспаления 3. Низкомолекулярные аутокоиды. Гистамин 4. Серотонин и эйкозаноиды. Лейкотриены 5. Заболевания иммунной системы. Реакции гиперчувствительности и анафилаксия 6. Лечение анафилаксии. Аллергический ринит 7. Крапивница и ангионевротический отек. Реакции гиперчувствительности типа II, III, IV 8. Антагонисты лейкотриеновых, Н1-рецепторов. Противоаллергические препараты 9. Адреналин и глюкокортикостероиды. Системная красная волчанка 10. Циклофосфамид при СКВ. НПВС при системной красной волчанке |
Источник
Y‰*ž§äÞÀCŒh½Úd-xst$²(vÛNö5O´¨þZ™m¨Íó”Î’Ù]UÙÙÈÛÓøƒµwÌ$p LÄ®ŒcsRÐ-Lk’ÂSÑ”Ý-žÏfŽ]±”˜)pSka·¸wp=ÖÕ˱Œ¾ÛO§`™Ž?’š²’}VâëDêÚ‰Í7R’¢sûˆ6ê§-tiµUV!jC‡ÈÁ¨&îïAõÀÃÀC2ZlN7zé’|£79ñ#vf|Æš´Á.êÏ ƒ0ÁÀŸ1+óCëaeÜÖ*Ñ«xhÑǮ𶚴u?½MÈV/™ç§;¯Œ?.0i{q±éWÈÓ&O”Yà-ªØÊcÞ%²~?GeÓ‰ZœÿvÏúxw’IÞ€âøîÇ|¶_˜·«o,r(>…¾ÂS™gõµFE‡m-DzFYEÌH×4ÊD¼ã)i«Pv¦O¬aœƒ©cÕšc-½ƒ `q HDB·XYX†‹€FÄ”rè•eôl#!ŠXgOº=Â,”Ó QmzÜè|Íx)Öÿs0DHû6g§š±&ñ3rSaÆÇxĵœ”îžC eífd_…‹*›üÒ`#»ñìgûžÚ=½€Ë‹BkÒ(µ)Ï-‘Y¼˜C¢Ã¦ecf¯l¼Â”€s¸v:ô!´Í½C˜x‡’Tµr}Ã;`ºÞ’}ÍñæT¤ŒèeÇd7″¥7o(- ÆqŽÑð©ÖÕîáee^Và’£¼ÁÊñNöLs!`+ “ÆÐ-A»=¼¸Yt©´O>åS¼(©ìtFhœ³™bÔ8óä¦Øril˜ÅÁR’)Ÿ°Ú·Yœ¢£Ž…? q `¶œô´{Óq9]›w›ÒÄ~÷tmvÑÙ§7Ìfkç«;&ÞÝf’ª!áp%5ìze}¥¸7ëlIY`½ÍÏ`Q,ÜQsù+ˆ>ÃûÔ‹[Jh|ßÓõ¦-9¡À5ÕxúÑEŒþÍ8ñ’s6G$‡G‹ª(-ö£qŒ’?T,ÚÓVp~^&æÆîÕ¥Œ1-Â3ü¹Dû!†qÉ’RÒÅ”Š[ð}YãǸŽSèdÂJL Ù)=Me ¾O5¬íq’ØŒ-ë-©•I.ã‹¡µKàè3‹¡OÎæÖb,ø[/·@¸¹ª*ˆ ¾ÊÆ”G17𦻯(ŽG>shJ2¬ˆVÀ+”NÇ®!B,½sÚcõ@‡’0Ë ¨Á¤u”h Ö³yxÏNÔIäCÇ€Kò©Ýqç6œ¯%Ä%ƒÛ¤îòÕ*eæxÊ;EI´=Eæ ê0žH$áF!²’D…žñ4vì¯ÕKUªºÍ*a'” #$)9q{B= Ï`«- ©ÌD¦¡€ŽÛ¦kH ¶;4š·²¥†¬G’l´«ë¨.Gãtp( Ö/DN@!›äÎB:iGβl{ójâê£EŒ²l œñ…·°H˜56Ë¡ÙÌØM4v>övNëc†ƒÝ†Âecp˽Ìá’Ô ˆe9d”{7*g ‘a Û…)«)ýw”Q )Í:Ô-Gí®ûÂAR¼®g€õ¬Iöaõ ?xôºU†Ù]@ÑÃØó¹Éf\¼Ô$œ2áežæ‰ ß`Ž.ßÚFÚzN»¶+H6‡þZžèSb{Õ¸vÈQ¢uu©ìYl› ÷ô±*!4üìFÒÚǘ§Y¾âl÷‰Ûƒ|×¼Çv•ãBbªÙ-f^”Üc,.ûvù>ã+ò”¶i”M¼§MNëVÕŽV’ª&··°Õða’å7.!Õ‰$ÇLy½Ù%S·æÄÉ’áÚ j~ÆpmDÐÎÝ3Ün’T®pþVrDuÛ¶-Ý>l™î«-3’q*šŽzEÉqeƒ&ûŠ!†™’WJ¤rPŸg´ÄµŒwQ€ˆÐ.e¸£éYÎe/Áó¤×‰Ì…JÊÄ”‘! šïò@3ÔC¥¤K½Ž”¡ªžøx(Y)2ʼgty›ÖÕ˜B’ÓµÝõ :Òhy™WÓÐaâ¹:®¥r £ëÏYŽøŇ>+7ê…Ú;1F³ŸÅ¸zeïÍ€ÔëÖ7Ýl”º¥’ÀŒ”$é(Hò›-Ÿâ 6TyÍ@õç£PÀ€]3ù’ŽtçÔ;ØØw -nÉBp9’ÚQZ”,TyL¦¶×”¾”a6)!ßá’J«¡)š”¢Î¨bøÌŽ_ULBÿTh†]Q1=h~mFÍ{%dâùpÇŽ1U¶8ËäÂÆl¥…PKX=š ìÞðh`?#]LNÇu-‘ÒžÎyD ¡=šªJÖú”p2º}ûë5´Wæ4Ì-C)w’aº’}¥Ífà à QÊjõ·ŠK&@¿2iYe ÕYsÊ5NgOI/R”ïÕDŸI³À¥!æP0¥éÇ´1òæ´4 m±ãÙþ8Î?XÏç³XÄŠ ¾Ûá|ÆNkß!”Îu…•req3Ï3:Ü3‹™£¡þý©…ѽrÚ¥LóÆt7 ö~O`±§²™’ç 7£dÂst™ì+î ᨰy;4á9ŽŠ~ÄM¹¢m·mîºÈ˜èåŒb³#ñÒpv6Ôœ% ÜY ѲpFbè¡Ûý¡wX©îÑgú:Š¿±?`ºû”ûz«Ð‰(o:íB’!e¡ÍÙ¾=’ ÚàÓ¤3öLÁi³ÔR5âXì ° A¤1‡‹Ò’Ä×Çl›‹|YyšàŽ:(srQUì?Å^CÆ'”?°”qX4.
¹^=fièÎ%8²:³C,&Œ´a~¬òvH:mrŠøY4‹Eõwœ’N’õºò¶L÷s°‹Ô¸OíN¬É¢Òí t›úD’B‰™Þ{6ªA!/¹‰é’0Ïàô THÈo¥XfOrY2†D²ÿœO‰ÜMX+-¦åž¦)”hXöûM›w,7ï¿Ñ±·äàdØeÉÙNp¸ÎñAÏC#yÄãú¤«oÉV£á-K¼šBiSâ]HEž1tõnQ¬Õgä-ÅB$DKx#Bd’oý~tdÊa2÷Žâ¬¶ë #]íÙÉw…`Ú[§I÷¥’óÊð¬¢&†LTƒz‹»§0Æ°ÍQY¬…!µŸ£Š°B¯ž$Fw¤e-2VÍ,ùùîØ+ºÝaEPähNFL¯ ‘: G›EãZ¥¤ÅPæm8ÊÐ-Þ´ XãW¹W¸òF}ç˜Õ¸K9]ìiù#ô§Ûï!«krqn:d¶¸|ŽÓ¦# Ó•›¢ñ*m½ 9¥?C¶iÃ1r¸»F!è éá¡ñ•c!R>ΡÏ#&¸Èª~§Ç[Š_>Iod¨Ì&9åíÛsÀCƒ,ð0w ‘¡å{ÓIèäås_Œ½Þ4’]³,¹[NºéàÊG%}#;t”ö^O§Ï:ò¡r`zéÚa¸ÿVØf®VqTu…@?÷}¶¦ù½æU;ÛÅ{‡µÐ) î;…›å§/ÇŒq›mf”CK½W™^†àeÊÙq®A¬šRëIߎPÒÈ•iAZMr[[›ÐØFA”æã«]-˜Ï×$!Cêx‡ÄU”i‡Eㆠ»[FÔ ;Ι¥fS& ù ƒ€M~Ò’Ö NoCìt5!=²$ÖBR1¶q § Ï&³-‘Ñé)cR»§À¹ÇÈÑÓHø˜J'”‰Ÿ™’å½ë¥…)Jy6ôÊ•òk¤ˆ oDŠˆ,²n^P*žôº®;r½òdÒ颊çåí üA9ɱ¨I¯n:±ÁæµxºB¦)f
sé|R¢D;ÔV={×!-ÏAÀ%ƒÞ.æŸÕÈ_éл-ûHTàÀý¼ÿ;o߇Ôxµ4²þ•³õ*Hñ«;^¸’£TéH&![°3 ÷ö(Î(»DYcô³’·m$xþ6ËìIÚ¼¦-ÒÿË`Ôü‡Ó‰J^‰ªáƒÇç9ÏôP#Ù~NK©’Òꀛ,éÑÙ0†·½wOè³Û¨};•,‹*ÿš_¯*HãvrŽ/g?›È²çÜñæ’kó…~e®j ê½±/ëï¿ÕÜòðåí7}.>rT¬Þ§»Äšºrõj®ûsFwèrPãñU)u©±û°e€÷ÓJ ë)fïñ[Jú*5–õ’rlë™ã,n:/¬ËÓ;¾l•uU?w¤Ürwp=P©’Ž‡ãJ×QæIÂu:lêmKÆ×ë-ì[iª8`oŒ7¡µÌRãÃHj·¸Pî¥:R°k°š²³âŸŠÚtr²‡þP}’+$ò¶©]Ñë«>ÖU½ªî¦·*du½òÅfE#Ñõ¼‡:üW}_{G´Õ¸ºçhÊ:µö˜Q~K¬”+sGƒÄ-“·¼´ü´w®%‰zmž”XÙ»$*yJC¢e”ŠYŒ’Ü·-å™O™-.(¦h8£¾™tþþh§)rAW9ã|󺵻”ePÑq>ê%oÁ}9/béÁ÷g-ªQ””)ðƒGU -]ä÷ó{š_ÏîÌ-,Àü¸i]e:z(1ƒþ›_ -06«Éu|œ¦ÿí|÷:Y†³=Q{svË¢ ^e-‹Ò©ºÐšV°ê¿Î´_U~§©b‰zÁö”¾Ï¢Ì§rÓsþ¸)ˆ¹}ÚDULïXÇÐÕẅô2¶Cœ;-80õyBèŽ$C‡†ÑTÏê§ôó÷-“]¼òAÈFe68 ¸k¾ši1$òîy߇zu8{l6E ¿ŸÒY_^STQZ’ú[ÜÌ›®»7@6]Ôeí‹¿Ï2=›wd;R3¥‡[ærç}œ6$´±L. tï7øĨ’Ä™ V ¸Ú=?ùJвؤ²PÈñVUžø-ñ¨l” tP7ÇedŽÏÄi¼aw Ú˜Ž”‘ÃýðtãkÝÎaG>^(†w©pé¡ÎÈ”nØø{3ŸdˆŸ£þ¿Æ^f᥺Ãs]ñ-vü$&Ñ/ujDw¨›·N >oŸÌê-Ÿèb ö¶$ _ßçó»ðVg_OG¬CÍÂTxþ)rÝàm4Š1Š²âÿÐ7öÀÊ×v¼d ?ÊÇîŽmµ-Í4¹AøW}¦o®c6@ScgŸîÖ”ofb(?>BGŠÑ/bÏsûZT÷ÿz|imT¶üúCÙĵ’ Ÿ†”¬ÄLį#ËWñ0q 3v0″ÕÔÆa&7®ÑÂs»ØºúŸsNEìÅíÓ,m~ZáôÇo£ÍOŽìÄÙTQ¢MÉq7úÚNövÂùññÝóýýOBü~î9’* Z0d¤xNç›gÏ”ëùøéš”¤º˜›µ;ßL M-YÐ'{9ŸÉX õ…SL†$ì’s”;Ùëñí’ž.™Oj©’5¼¿ó†z’úÀ E:=²2′[±Bþ¢z-=ž½]y•PÊ”¹Z}ø=ãÓœ=+> §ÁÚÄàiuøÙó”Y>ƒ _Js¢D3Ï~îµ46#¿X‹CôÞkë(éø펦PõTS ¼oé7cØŸü^œôšPNöe¬fé`ÚžPÇÕØ,ÎóA õU-Ƥƒµñr¥ç¬Íðt3y€_馴ÿ¯”C
åKê>-Ÿ™o)4wK/Kú௺ôÆGÍIŸp:Ä|Ü ™P-ÿT’có-lмÀÙQ»ÀPE§&Ÿr›Ö61œ½Dm¥)/øðƒ.pç¸PôÙ…ørShTêWŽŠcÐOîÿx §àðT.àl¯_/b@Öam”ý ?¤Øñöhx[v§óÏÁ@C(WÖÝ…ÔùÇ_ˆ®Q§AúÀ*JüŒ÷ ð÷§Ë#›éýjÀ£OÜÏ#ÕÒ$Í!µ™-A›”±·9Uv‡ž:Æ)‹)3+ ,,š/ŒŸ}UÕ®¥þìÈç¨hß(N枈§éÚFípn™3þÙŽ.Ã8©J£:æh2¬lÌœW€ÏZ”ë³¥ýûÛ9w®ˆ½«/Dik$7Ô;×K/ 1ÏíÂõ¾gÐ.â>°4’¾lòz8-@ì’¼¦ìQÓGÙ-Âðºo%ç_Ã-t%Àq‡$Ú6åsYk¼ÛÑ@å’²co:š£Ž¬ÅAym÷Ò¤Ï ³)ßuMe-,žd_>NÏv‹XׇP††ï§ÍW¤ýPœÐ#ÌØ#)?¬ó/´´w»GÏã¨GK³§ÏWÞäÑ8′>WcmVaßüíIY™¿ ×Ñ+q¸§¥÷[öàá’Kø?WgS endstream endobj 5 0 obj > endobj 6 0 obj > endobj 7 0 obj > endobj 8 0 obj [ 9 0 R] endobj 9 0 obj > endobj 10 0 obj > endobj 11 0 obj > endobj 12 0 obj > endobj 13 0 obj > endobj 14 0 obj > endobj 15 0 obj > endobj 16 0 obj > endobj 17 0 obj [ 18 0 R] endobj 18 0 obj > endobj 19 0 obj > endobj 20 0 obj > endobj 21 0 obj > endobj 22 0 obj > endobj 23 0 obj >/ExtGe>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 24 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 1>> endobj 24 0 obj > stream xœµI7-¾ÐÈcéQÜ dfU5f€hßÜ}ШÝmkà-óï‡;ß{$#˜²’PU™Þú½…|¾þúõ§~úüõôñãóõë×OŸÿû‡œ¾¾}ùúõËÏþîÿç‡ç¿|úñ§_>}ýéË/-Ëéör?ݾ{ÿîùŸ8_˜:}÷Ï÷ïø‰¹ü$6½H{ÒbQÆ}ó³{îOúôã¿ß¿c§ãŸ&ýù§÷ï¾þ~úî?ß¿{ucúqóH’±eÝàHß?Ïj{‘[ç™ÓëŸï§Óó_üæþ|ÿ-C’.Ðêµ]¤9ÙÕ,þ?ÜG&ÌêþßÝ”~¿¦ŸŒ ýv鯈3»ØµÊ^ÎÊÿñ§{Ýý`L-Âïú5ÌÂ8÷”žß]6×fÑh®}*p@@BkÅÂÖ™”£Q¯‹®{Wo~”‰Œiÿ-_*”¹Åêr-‰HérÞüǯ.üÇWðèýr^3«®ñ3«»Ä” ñì8VûtþpLóU.Váרxv$Œ;&’×üZm܃Œ{ˆ¡ÃÖ% ˆ¾F]+ÜK÷ð°2-~Z¿Š²ŸŒ$’ íáx×øñ1¤Ô‹²CÊ•¾æWµE œ™Üð…ëÇ’7Š¾$)KW¢h;µ>ÅÙ¢·‡×§¸¤¯å€|ÓÙNáŸY›Þ½>¾6#èkDœÒz,Jï,ÙñZ4S‡k©ÏZçÆÏ6KLžR~œ‰Ô”É”lÙ =ä-Y%Q4»F¿4øêQCÈ7ÿËÍ[Ž8N~”-á Ϧom’ÿ•ƒåIêÁ&Y¯Š-³þX†UsÃÞãHæÿÁ`K¥»AZÏØk©œ™×è#áàǶ¾¶Ö:ÓпO2^X/œ¥¿õKµæž~ÆÁUÎÜÖgª/ÜÒ³i Ï«8ÇËE²˜Þb0š0†B;SÍÌ£äKZÁí«c@#86©I°¼õO®Ï;ƒâ”ªm±&’8Ónm
ÂWž¬ÆŸQ:_.’»Móš8NQf½f¢z}L» ŒÅ+ò[¼÷’ì/5¯”?²TÌM”ËI‹)Ù¢ÃHá%I”Ht¿ÅÇU¬ÞóµþʉC¼+á¼’-ÖVë‰ü0¹ÈŠ#m…:Ä#&½E&YvA~r= ›×‰jöŠ:¥õŸ}}ÃlÝ)f»Ð: Á_л9ÞЙÉn°l^ÇqD#)Êy.!óÐ|QNò¯q +†o÷¼ÔZhš‡óC0;n«A¹²(Õ¬Ø .ôkqo0 ×0ú’ؘÕa›jvDUÿ»F±Ö` ;D¢èHi”AMÖò3ªÃ:´ïñÏù˜ÎA,Ž¦ÞÇ’ºpŒÕ” ÇpèÚL `ÒÉ(»¬¦â£$^£å[¢’ðG¶+qñÁ%·”sêTRù’yzÒàÈ®’•rß…Çe²ÔʱEÝâëá9Ô(^Wdmsü«]6‰¶´Ožu@_©¼c`›É]8° DUE¿ˆÂÂ5êµÿ[´æKk¾O&!èýØêÈŽÑÓ=mjf‹&Þ˜2[ð³Š0¬ký*x†®X”!aêÙ°y³:â]«ÎjM¾ÄÎRrÖ-wJßõïyVåuà5æ mÝ…C”1 ²À˜¹O è ÛÊÌb‹˜é;Ê[e/Åh¡yE}‰C¦-Ÿ0ø”¨ê½2ó¿rëþ;™àñ”àjY5ÜR’žhÔMðuY9&ãN¤¸OÜ]3û’+xɆ?£Šä.l¤¶ûÎø̽:è€YÅ;ù”¡ëoß”Ã5ÌÏ?A2ŹÁöHVÕ>î’N%?u-¥îêwÕî( vCŲc†¢VLÄýj‡>…ytÚ=.¨žègE'{ª§7QcQvÝbL}iÒßhƒ1BxËŒ êؤ°yŒGÌ5Úy¶×i)·´èàdKjâ¢+>†¦Ú’†æ A{ ¸öŒÙó›m”}¦-ÍBê>ýíi7‰Î:]²`à(¿þö__~ݨ-Ž-Ò,ô·»£àœ|’kÂ|º¸_#ûpÃgaø†¥±#!N,”‘Îæ-¥/V¤Ž˜OíŠp ®á rŠº>ÄÁfV¾pƒ ÿõ·gΟ~>`c@+ÇFýí>•c£²°qÝg£rlÔŠ²ñV@@f#ÚT,Kô:mÖο0mS‹`šè©ÚÖE¢]ýkŸe¢[Ò׃æY&4O»1Ï2q yZ ‘ÕñN,DŸ£qD¨n ‹ÝR¢Îé§ cF̺;fO”Œ‹™BƒæEl×ÝíN`öÅh”‹‹vÀ‡bd;+ÞŒ‹åð(ÿør$CXÁÖ&ŽžM€go‡»L¹^ww¾íKwÒ`[*TCp¼M>Hí£ZHˆýñemôÂäÔb&ºÕš{ëWÂ[] ë9DQò%eiK%¢€C-áðͽ£DVåa ¶pæ™ðÀáTüðz×Àúùs ¿†i}°r’d%7yGÙ]˜Ã®eû’VOÕ˜z೪•ç?è…A^k칤︮šk0″…ùÿXKÄÒÇóP !t@%!±|û»æŠNB¤V¤-pÍ”ÌDÍZ:O Â×$¶åaµŒÄ¢ƒ”‘3äLy`e¯FÊY(£aÞ~ûåóýôõ§gùôewÈž¯áÊx‹GÜ7 =çÂÕFùקþýiw s`ª(q)™hRÂnÇ>Àm|uå’M¯zã‹|hÀm`¢Ü1S&ZM5Oiî 0ÑWœ×JzìI*/åDN›UÔê±=h˜ô‰ù©hT²æìÔ¨& ¤³éœîsPÊæ¤óâjøœ×ìRè+þaØ×ZY¬óÒŒG‰ç¶°²-êIÄþ VÙêT…™Œ©¼˜Ya U¥IOŽ Ð)´”Ó¾æV9œðИôƒBY«jF$ëG¬’LÄÊkr€¿S‹µàaçyv¿ñ”^aÒå-?l+ÑS~¹Ã•AëAp¶@ìÒÔ9»l/”žÈ”Œª}hgU’‹¦Õ*(V-š¶œ¥S>h?twŸ±_/€D‡¹ _©Â·URÏÐU+aWךNP°PbšôiLËòG4’½¥k¡,7ɹkš: Ãú;Ó[8þ®>w ùÊGÌ:pŒƒèG™uQs®uª¡Viåŵæ-ŒâbL”¢JWj·rôHÐF/Ü’`¥Fì^;Œ¢ Ç ˆA,5’C^9ëN#EE¶¢µ¦èÒ‹¤*A‰‰’‹È$ÚÓL”_¬}-µÞé¬HÙ®ÔŠü+îlÈŸæ(&Ô{fÚYË×/ÍF_#îäV¼¢òdéÔ-íRî’Iaûrè,©Üí’s}«[È©=J_•!¯%QÍÓ9UÅ{rA¡ùv‡[qºˆ£U#= º³[>áFGÓɱW})õE‡J ÀfôâE…fµ˜d#g¡7âÁð^àC}5YÐ-žöHhÛ¬²J,œâö…‡ÝíðÑ~’É%{ªOಪ£Œ¿’>½¹:”€RÆ.LŒDk;hRÒ5çLT•¶Ba!b~‹Á’Èû†XC4Æ6 .=ON9ŒY6ŠaðPôP@ÂOV`Ѓ-Äq$hc¸!}‡r’;Oº°½L^¬~™ôS#kîÏVReÁdÙ=κý˜Ò˜×ÁEŒKˆªÙ mÙªðÓõÍ>dÍFÀbAœûr¤²+]SÇßPL¾]Jƒý=¤9³CeÖîAG)¨c-eˆ†2Û¶˜ mjÆI&£Zur `ŠÒ6q:’†¦Z«+jüH0,¥0h×-I9לù~ƒ”†Ì{ÆÛ%àÉ4Ží %»þ¨hM%3¤çÁ ™’ûÉ2‡sôµ$´;‹áx5ÇvÉ ÷:vß²sößÇ®7[íƹei®qjÉMÅõ•~¥oëUÇ=O±WZá†ãV˜’VÕôF’rà’苃5æ”î¼CˆßŸ{˜YÝ@oC98ç¡äª3UòSS¢¤?R úQMRaÿ-~zõÆêQ¶Û…gŸ·Œ]cA”ÌLcW9Œ]»… _›Ùk’uU9[«TYxËŸg>m£Y[ôu=œý82c´F4œ;-ª”ô†gl0•rìµ&˜²~&c_ϦG§g¶CÇDÜgÙÖQ”€{L³Ñ˜=,õ(ù’ÊèuXpK´¬²ñKkA±i³9p;”³EÐF:vÆYtf’`ëÂ%ÚÉ1œ^J-bΙ)s$™G$ÍÍÒ‡6gb6úDÈháÜrJ…ßSBá |N¨Óò¿ã2‡D#Ä•B;’QR”8 ðVgøþd©mê ¸ñÙ(H¹)â¤=ÁËryÚ>@ &8ð®wYøò(™M
ȼ¼¼ÄÏÀøã2°!Èú;UyhG RÝOwñý*6ô.·=|2ÌU£JæHq«è(²êú |ÓË»••¤Ù@Ê ³e ˜2Wb>B$¼¦²ÈôÝy©½[ŸÆ¡‡×ÕĺE@’Pïÿ=°ƒ!Ü™”o”Ï·#’ä&é‰è`ÊL];uNÖ¨…lÜtz¡î%EÔÔû ƒ=ÿCèv¾{@û`†sИ'”LÅh6ezýAc`zm2ˆ×Ñ”ÅEÌYßTŽO·»£š™ø²ûÙ=·?¸’˺è߇ø’´V¨ ¯á´SMNK´¤«¥¸FU|µRƒŸ-|OÔ”ëdl%ØÂùÃk-bõWÜô(½×RÈ_gZB5üáù`B7Ô¤Yœ®)ÑÕ€áê}ŠA¥6UÀ‹SÍÇÍR0õDêµ9m&ÄŽW¢#v”¬M©æM’4Èå I1n rhSMTâÐ?߉`7;Kv@ê-Ú:œ)ÁPîŒ5‡4é%”Ävõi-Õ°Þ2ÒË”¦ÛìÐïM=®’š|A®vöÆ§æ• ¸-=Âщ!ÜqsT’K…p‡ÂÉÌ¢Dktí¿nÜ/2ܘ¹šb£Ç?¾B*K”V`VV{eä½íÃÒ©äv’ôiim`ǘË`Ìá{û `ДÈ7áXÎŒ0Õ”Èíê”áoU¹Ç[Uäk¼F%©2}‹×õoº€Å·›Dë9Øß æÅ-²s#¨™óE€{O¯9kÊE&ërôAæ,3:¹KÒ[‡yÒ²˜ô-¥^H²ŽmR‰šñ|KnoìñÞ”ƒ.cq%û•ûnVrŸ’h³íe_5c>:.ÅÇàb€Æj(-´Ñ2zŒ7æ™H4CÅ䶯nÝs¦ÎŽÀy§®Éõ÷(üÚÌ5¹þvºI´Âp˜±|k`ÏÃfO4ð°?º`!”?5Z1¦nö/*MðRé f-‘*5ã,Œée©;óÊ·‡É!]ø¶é†ÄG£ìOBƒ¼òVÕK¸6}Yöƒ2æDúÆ_Ú»>¼oÍ7ÝÕÎÔkÚÕ5¢×þ8À^»qÐìÜ™Rt¤ÃÙ&Óý ãG³`«ŒT¯BQ2Ï…ýäÒ$|Œ`’Ý+uš™%ŒÊ%Šk•ŒÞUgãÒÕµÆNÍ9õ0-Òº)Ü”Ù:åÞêÄáí±XÐ+Ü×piP’´bákÃ~påŠÛT¡ríôáÌÉðÖŸ^»Ä ¶uÆ”)úÚ7%è詶6üfŽý›~Ü£)KðÍ-ôÄéïþF[|þ°êBé¥=7’Xó%^ÒšNÈüJï žæº½R éapÁkZ:¸Â5ß³«óÍ™S²·™pH±½àf¹- •P9»|±ÑÔ9ÕÅ…D hÛ&Qµo[ œé°,ÅD9q¥ó{¶/k´£h’é ¦ñf…®}ß•Ê8ˆAŽ$b.«-aGÉÁOçC;oêûÈíšpD˜¾2¸£™’5Ҽݬ€_Ô릣Šä,©ö[zG}ŽÁÒpáaðè®Ù5XñÁÿ¾îÉ~ endstream endobj 25 0 obj > endobj 26 0 obj > endobj 27 0 obj > endobj 28 0 obj > endobj 29 0 obj > endobj 30 0 obj [ 31 0 R] endobj 31 0 obj > endobj 32 0 obj > endobj 33 0 obj > endobj 34 0 obj >/ExtGe>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 35 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 2>> endobj 35 0 obj > stream xœ½]K·¾Ð˜£s˜^¾É”fgw’ ` ÊIÈApLJØA¢Kþ}šïª”ÙÍY)mìîL”MÖó«é§ë¿¾üü·Ï?|9}øðtýòåóÿñ¯§OOÏ¿~ùòë?þòôñ?ÿüñéûÏ?ýüËç/?ÿúËårz~¹ž?¾÷tç’ΦNÿöþ?±í~«^¤=i±(³}óí¹ßþIèÓOÿ~ÿŽ~Ššôçoß¿ûôüÍ_NÿþÝë6§Ÿ7Ï$[Ü gúôÝi𬶒¹vž9½þñv:=}ï7÷ÇÛï^Nm@œ¸@«×v’ædYü~ºL(Ô¾oÿ½2aÄå,¶Ïôõ¢¶æÿ4nûïʔՌ1y9aýC·ôÍóÅø‡ÖËY±ÚO{‘þW¿ñ³ûŸvÍÓ¬`œŸN¿^Îœù^.Òÿ´7×Ëyß‹ð½K«Ì«}¾tÞr +;kÿ;O¥umÛÆt}¨âîÀvò{Ôå,Á†ÍeÀi’©!ÙOlaæôñ‡Oáámý¡j’óhh-6¡/küSãu{R>-Ë´o® e(‘×ÈfÀtsOÄwQb”MÆ;H”gÅ”«ÈKζþ|«[´Rt¼m5yk0″Ãûdå®[‹XÄAùí’ßÐ%ÁàW·0NWi`ìŽæ·xkPÖóÌ&0’/ýzñÂO§ÙöÇ”yŽ4ËêËÙ-IàÀ$£;âE> zNzâ*q’qÐXR«õ”¦7=!ˆz”,ˆí2KÒ”^m²Ê¤-z¡oqÿé)¢
Источник