Лизосомальные ферменты при воспалении

Фагоцитоз – это способность определенных клеток (фагоцитов) удерживать и переваривать плотные частицы. Это явление было открыто И. Мечниковым.

Фагоцитоз осуществляется микрофагами (нейтрофилами) и системой мононуклеарных макрофагов.

Мононуклеарные макрофаги

Система (MMS) включает следующие элементы:

промоноциты (костный мозг);
моноциты (кровь);
тканевые макрофаги;
гистиоциты соединительной ткани;
печеночные клетки Куппера;
легочные альвеолярные макрофаги;
свободные и фиксированные макрофаги лимфатической ткани;
плевру и перитонеальные макрофаги.

Клетки мононуклеарной системы объединяет общее происхождение гемопоэтических клеток и саморегуляция.

Моноцитопоэз

Моноцитопоэз – это стимулирующий фактор колонии фибробластов и фактор роста макрофагов, но он же подавляет (отрицательная саморегуляция) интерферон фибробластов и лейкоцитов и т. д.

Процесс фагоцитоза делится на четыре стадии:

Приближение.
Адгезия.
Оседание;
Стадия пищеварения.

Фаза приближения

Фагоцит приближается к объекту – бактериям, мервому клеточному элементу, инородному объекту. При движении под действием хемотаксиса цитоплазма фагоцита образует удлинения (псевдоподии).

Адгезия

Способствует образованию аминополисахаридов на поверхности фагоцитов и перекрытию фагоцитарного объекта белками сыворотки, особенно иммуноглобулинами. Последний механизм по сути является опсонизацией – бактерии и поврежденные клетки перекрываются с IgM, IgG и компонентами комплемента (C3, C5 и др.), что облегчает адгезию к фагоциту.

Адгезия

Поверхность фагоцита заряжена отрицательно, поэтому адгезия лучше, если объект, подлежащий фагоцитозу, заряжен положительно. Менее фагоцитарны отрицательно заряженные объекты, такие как опухолевые клетки.

Оседание

Этап фагоцитации объекта – путь инвагинации. Сначала фагоцит образует углубление, а затем фагосому – вакуоль, содержащую объект, подлежащий фагоцитозу. НАДН-зависимая оксидаза в мембране фагоцитов активируется до образования фагосом; в результате O2 превращается в O 2 ~ (супероксид-анион) и образуется H 2 O 2.

Эти продукты обладают бактерицидным действием, а также вызывают образование свободных радикалов. Под действием пероксидаз и каталаз H 2 O 2 расщепляется и высвобождается молекулярный O 2. Свободные радикалы и активный молекулярный O 2 действуют на мембрану фагоцита и объект, подлежащий фагоцитозу, активируя перекисное окисление липидов.

Липопероксиды и свободные радикалы неустойчивы к лизосомным мембранам и способствуют высвобождению лизосомальных ферментов.

Стадия пищеварения

Лизосомы присоединяются к фагосоме, содержащей фагоцитарный объект. Эти органеллы содержат все ферменты, необходимые для расщепления углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот. В еще неактивной форме они попадают в вакуоль фагоцитов.

Пищеварительная вакуоль образуется при pH около 5,0, близком к оптимальному для лизосомальных ферментов. Активируются лизосомальные ферменты, и фагоцитарный объект постепенно переваривается. Во время стадии пищеварения проницаемость мембраны фагосомы увеличивается, содержимое фагосомы ускользает в цитоплазму, и микрофаг умирает (этому процессу способствует ацидоз). В этом случае фагоцитарный микроорганизм также может сохранять жизнеспособность.

Роль макрофагов в воспалительном процессе

Макрофаги начинают участвовать в фагоцитозе позже микрофагов. Макрофаги также более устойчивы к гипоксии и ацидозу, например, моноциты жизнеспособны даже при pH 5,5.

В очаге воспаления макрофаги выполняют несколько функций:

Фагоцитируют бактериальные остатки, оставшиеся после эвакуации гноя и продуктов распада тканей – очищающая функция;
Высвобождают лизосомальные ферменты – гиалуронидазу, аминопептидазу и др;
Синтезируют компоненты системы комплемента и простагландины.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении

В то же время воспаленная тканевая среда также стимулирует образование фибробластов и фиброцитов. Постепенно появляется новая, богатая сосудами грануляционная ткань.

Фагоцитоз стимулируется продуктами повреждения тканей – внутриклеточные белки, ферменты, полипептиды, аминокислоты, электролиты и т. д., биологически активными веществами, половыми гормонами, тироксином, адреналином, лихорадкой. Но подавляется недостатком стимулирующих факторов, глюкокортикоидов, гликолортикоидов, ацетилхолина, ацетилхолина.

Фагоцитоз

Считается, что клетки плаценты и злокачественные опухоли способны секретировать вещество, которое подавляет функцию макрофагов, иммунологические реакции лимфоцитов и эмиграцию лейкоцитов, что приводит к значительному ослаблению или даже прекращению воспаления.

Объекты, которые фагоциты не могут переваривать, остаются в этих клетках в течение длительного времени и покрываются тонкой пленкой аминополисахаридов. После гибели фагоцитов они повторно фагоцитируются или выводятся из организма. Процесс, при котором фагоцит после переваривания высвобождает часть продуктов своего фагоцитоза в окружающую среду, называется экструзией.

Фагоцитоз – не единственный в организме механизм борьбы с воспалением. Большинство микроорганизмов погибают в условиях ацидоза, а также от ферментов, высвобождаемых во время гибели клеток и функционирования иммунокомпетентной системы.

Нейтрофилы во внеклеточном пространстве секретируют катионные белки, которые могут убивать ферменты без ферментов и фагоцитоза. Таким образом, воспалительные очаги постепенно избавляются от микроорганизмов и мертвых клеток.

Асептическое и острое воспаление

Дальнейшее течение воспаления зависит от того, является ли воспаление асептическим или бактериальным.

В асептических воспалительных условиях, например, вокруг хирургического шва, инородного тела, стенка микрофагов (нейтрофилов) начинает формироваться в течение нескольких часов, достигая максимума в течение дня.

Позже появляется следующий вал макрофагов, который достигает максимума через 2-3 раза. в день. Эмигрировавшие лейкоциты постепенно становятся неподвижными, больше не могут делиться и погибают в течение 3-5 дней. 2-3. на 5 сутки начинает формироваться стенка фибробластов, а на 5 сутки – соединительнотканная капсула.

Таким образом, в случае острого воспаления патогенный агент в организме преобразует белки, которые участвуют в реакции антиген-антитело, медиаторы и модуляторы воспаления, систему фагоцитов и миграцию клеток. В результате заканчивается острое воспаление. Однако, если инфекционные агенты попадают в участок асептического воспаления, например, в результате травмы, это воспаление становится септическим (бактериальным) воспалением.

Бактериальные воспалительные состояния бактерий и токсинов, не вызывающие гиперемии, экссудации и эмиграции лейкоцитов. Между клетками воспаленных тканей и особенно вокруг кровеносных сосудов накапливается все больше и больше микрофагов. Лизосомы микрофагов содержат множество активных ферментов, и эти клетки также начинают процесс фагоцитоза. При пальпации воспаленная ткань в это время кажется плотной, поэтому это называется стадией воспалительной инфильтрации.

По мере прогрессирования воспаления лейкоциты и те тканевые клетки, которые претерпели необратимые изменения во время воспаления, погибают. В этих клетках высвобождаются лизосомальные ферменты, которые расщепляют тканевые белки, белковые и липидные комплексы и другие структуры. Это стадия гнойного размягчения воспаления.

Эти стадии наблюдаются, например, у пациентов с гнойным воспалением перикарда (фурункул), гнойным воспалением апокринных потовых желез (гидраденит) и гнойным воспалением соединительной ткани (флегмона). При вдыхании воспаленная ткань выглядит мягкой, с характерным раскачиванием – флюктуацией. Образуется замкнутое скопление гноя – абсцесс.

Гнойное воспаление перикарда

Гной разрывается в направлении наименьшего сопротивления (либо наружу, либо внутри тела). Если гной попадает в кровоток (пемия), в организме может развиться множество очагов гноя, но под действием микроорганизмов и токсических веществ – угрожающее общее заболевание (сепсис, септикопиемия). Поэтому важно диагностировать накопление гноя и обеспечить хирургический дренаж гноя наружу.

Продолжение статьи

Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.

Поделиться ссылкой:

Источник

!=Lqzÿñz:!¡
$ÔºÌÑóþý-üûÇózú%½ÐOÿo~M/vn#ïêó&÷,YkÎG^Î/*2ô
¢í¹¸±”7^»´LzÚ½³èIÅWønV7ÑLºÉ~ÑO?çÿý5¼øZÞü+¼ø5bçfvåf©Å’Î8×Q÷ÿòåéÏ»ä»µEà£;¦½vw½JPíIÍ¶MÊÎE¤@7²±Yß:Vàì[²¿dÖ§USþm®g·ó>¿hÎþµlöC7Ïû¹³ø9R=U½;À-¿æÕ¦lÜü¦µô);âc`¯pA´¼QùÎ`ÞÓMÒfyY”Ö¥#À”ò»Îõv’®´ã¯³sÂ7YwtE®B2£«#Eé¶òîs|fõÏcñyÏvG.|~Êf$Yª)ùnøªt«7¬5íoY”ÞÚ”í[qf÷_&eÙ_XèûøÐßÁºÃ®ÎZ~7Õ`ïES@î²|ñ¦(dR*~0vðIA6¨ªGÁqø¥ã(ÖèÀF¯½G¯g¯Í²2+Ð W[g¾*þ6|8C·L Â’T·½}ð8ÌûÃÎ##®~)§uj´tlrÝ äIPRÛAÉZÏÜ&XÔkNÌLäÂÈÜ7Ë&trE^ý=ÖfbÖâÌ_#NXÅÔ¸¬úR@Ïç¾AZ_ª¹?@Ð¤¡Q±Ý°.é¢¿½Ãi|ºuû´¯Cj«Ã
õÕxXëÊºjN:
Q@]ën^¾XnDÕ}rS_¸f[«*¨5S1k8á5Ò¢ÊN”´ª=RD$÷Ôm!
Ó²£¨È&8´ä¢lÅ>³6¹ºK!ñ#ä¶âaÒ¯k>Èé¡³EÔ&|13Â²É÷½Ln4#ãÁâÝ¸
Ë2£Ùë>B³÷ýiãÝE¦Ì´”Í¡*0
DKÁúWø$ëêàaegAÓxC$w@*êÀ/#Új¬Ô¶.-K[¢!TË2È²
ÁØe#xßaË
Éí(F¬PÂ3÷¾zùó¥Ø×rò9EÉ5(3Û¡ÿhh¡;m”HåÔ/¿M¶4ØÌ¢ñÈdf2³pE©xÙÉ]yä÷¤·×=Ô´|éqÂ¸y1h^6s6wzØó>âå”BêWx¾O±òT:¬q*A5,ÇwØYí+D§C>ÄBFWÍÍ[E.Cz1Ä`ÞUoSDHTG{é³rÜÛ(ÅVw¼õ6ÆÙª·±Ë8+¥Ã®F27M]%DJNw Å%HerX×çR(Ò§fT”i^õ;% ÷Hp+»XY”4âÀkzÞVÇCÊ ¨À#÷ýOÕÐsZZ”p ±2¶=¾0iy¶×rA¹Þ°N-5³ªV=Q¶$µu´é×¬û 2²L þÉ©órO
æ½nyZÎj*X:Ã§P»eAäi)d!HæÒüuØeT)B¼*½5ëèÔ$È;»n=Ü1t£bÚàîø5ìoTÉ®ùüÍõ!cè¦ü
9%µLxK.:E(y½ð.@p ¼Ã3)÷Í6Í3c÷D/õÁJ µâþ Ä2(?Ô/sd½4SüG´ÙñT¼3H3A’©,öqßû:ë>Pù o2!2#
~£ïøòô ÚJÓ!UÔ UO0/Ã2å^ðP_«°qÎniv/p¼* Vc#uDIÅèYH!/G9e$ñÉuUô
9©¨úþ&Ëþf«ÚX»ëÅz/N}ëÉL1úµuÓÊ%rhfh?1ÛÈq¡¸¬ nâÛ_ÕH#ª¡¥eºD¬ÊÞ¬°ÃûåR|äÿ¢ËðÛé¿qÅ9é >æaÉ(ñbN§g]¼(x¹ø~ýïïn¿®6V´ú3ìÁ=
#´SL#¦´¥¦¼¤cd”zN/qZÐ¿Ä”S*³à=RûµyRåÇã7)|,|`&B ¨&ß±À¢iKDKØ5G10a%Îù5â+é
Èôºèì±®Yî¤/j¥DU+UC±/è@ÀËGZ*ºVt=%m*îxtcÐ±mC¢÷}böA²£4ÂkÅcjF©ú`6ÌÄÖJñD:ßGxÅwþÝs&|HIí¶Í,}ö1ÛõÍ/x,N@g ï{¬3@)ÉóD 9uÄãJ!öòñ.p=/CFºÑÉZ4RÔÜ÷Õu¯ðf+µjy.,Ë×Ú¼ZO`qõÕØôkþ£*åvèÖ2AÏ¾9¦¡K¹ª®#jµJ/ºL¿T¼%²;i¿¨r·R’@cZ¾(UHè`j.¸Ü·L£ÔIcntö:ÓH^º-WÐcV¥|,ýafó±%jz^ÜøRY¾9sT]ÏÉqçV»ÍU Ðe;÷câS”Øªÿ=¿LOùÇàNVT§E üV6¬0éóµZò¸ÊG§CÝVo£”Ó¶j¬KÙ3¬*ä5ùº¬1W¹QÖ¼eu-dlò÷¡ÊJ¦[NÛ¹ÉBU7î})q5åå$^õZ7&ö¼VÌ%,R°LÖWH²òÊQ)¦£¦³( üê¸` «CRyªjP¼Kú7¨O¤OíÊdÿRI0×¦Zcª!Eôx¿)v1
ëJü¯x¦ÔÏÓ’
#¹µÂú+ÖÁBOÅÀ0 ^¦áDoó¸Ó«(»ÎÅõø¯Õ³~q¢xyÎ§ÌÍPþSVE/·¾Ãw?Ì÷LõÚæUFíãÝ#Hßñ¾:^®§(&yxÒ_½Ó_/ºÜî&> Bèß*?@ë³B«;+h}Ï«>ç`q òÆ^ß/º³ñ¾ªØèøÕ ¦ÜÒ°Ï%iúPÀms bLvÅwDºKé½5l
DT@¸Ûº÷ãX£D«µ£ f«s·¤½é²{§pó¤LY;1kÏäÊ·`oÕ g7¥{&Æ¡F*j+£6¡PWsÛsûÞQbãÍÚ¨£ÙzFÍÞ!r6ZµQØ=üGf Hõ~·Úï&Û]Wì+)Å’GDrÑà:>Ýyº)õÉ§”?%y¼VN)§Ls8Û*t³CÊqó½YùÌÄk’ø´©;.f-íõµ½£÷½ÒÆ¦![g}hÈ_¿Ò_ñ}óá±#acQ3ã§ªÇm×ÆpÿÈ«*æ’²õ0sLÛ¨ú8N¢-ÊÅC¨|Jª¨fôøpOIô(qÕôü¤3ÕØl
UÓØÁÆa=éþ¸¯|1û°æ]Ù×§B,í~4Oâ%åº1ð©7ÙíeÌbìÑÍÔ¶Ö.lxXr½ÖòØÈü#F¶>hd¨öðÂÌ»Ù¡Ð«(Ý¹éòq.Ú=r
Sw
(w@G¥fòæ@ÌÂctàCçòXêÂãßæ j3*Zkq#µ9ÚÙJj·>¦6¨T³¢s5Ö@Ú(~2äÜqG±?@Nõô«ÿ/øðÃTñE/ñ2ôäÂ¿ðïÉñ%U’i(.ãöË@¸b%ªæÆì`6Zö°}S{êèTËeÙ» 2>{ËÑÕ¨1YJìµív/õ) Þz{ðê¥u{¡Yéºiôl æ·õ9Þ ~ú%y»HL)Ö?ØÐ*G*ñ¾r5ZNÑ3b ÜñÃSnð’qVþ( &üäÜ±jP¬å
F-z¸î#¼bVjFìöS,tçøVkD©Ðø ÑrâýqwÐb,þe1=6Ý¶¢Uõ£M«à^>î«÷Ú*
ÍS[íÒÜ’~Õ>ø®.]wÓ&@||èîüg¦oï½ßÎ5>þÉ¤FÔ`ÿ
¯e×
endstream
endobj
5 0 obj
>
endobj
6 0 obj
[ 7 0 R]
endobj
7 0 obj
>
endobj
8 0 obj
>
endobj
9 0 obj
>
endobj
10 0 obj
>
endobj
11 0 obj
>
endobj
12 0 obj
>
endobj
13 0 obj
>
endobj
14 0 obj
>
endobj
15 0 obj
[ 16 0 R]
endobj
16 0 obj
>
endobj
17 0 obj
>
endobj
18 0 obj
>
endobj
19 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 20 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 1>>
endobj
20 0 obj
>
stream
xÕI»¾ðÐÑ>w6 I3
à9øöSäÿ
YÅ¥½,6ÆjKjv±Xüê«súí¯§÷÷ß~¿ýùã$ÏçÓõãvºþøúå·»=)+¤=ýøÇ×/ê$Ó_uZPé´ðËéÇ¿¾~§æþôõËïRÛ«Ô~9¿tí>Òµ;Ãå%]^ÏKºôáü¦ßÛ·¤4éúvVðÞ¥ÜyÏïIüÙÂñNwÖ;¿Tº´p~ªp,Mng_4¾”~Ó¤§Ø>Ê¢Ûã¼X.ïç/¾£ñóûùo§ùúå3)
e6e|!ReýñííûxçM°Âvg~ú
ÕS¤(ÂZÔA ¼cªj1ÇUtNh2ª°Háè£iÐßÑäPuÞçw.mP’q>év[o¿/ëü,¼ÌH79s¦/â*åÔ$µÇæ=½ QH³£1îseþVY£ëÎXoZ/jÕRZ çË]1’Ü±øþK[¼ºìÖ»SºUN
ÇÆÿv”ª=}þ~;Ö¨i¬QZ8[EÊã¾ÍKæM/o
¡ãEÛúÒMtÇ[}ÕenÂ1ínÃÄ4&-ÐqØ%¶}EõM5:À3¥Öææ I/ZH÷Ð§ûÈ-IZ®ëòqPð2X¤¿ÀP~ÕU/Îa¼â·*^â
Áß£¹î=Â£}×ñAqøÉF1£B»Da¸Y2KhÐ>º¼Ù
óã?³dYÈôãÑzõ¦ÜÉzA[`Ð¨´úeê¿VÅônµkEåô#ij^èUmY([½lóíÁp1n`2ÌÎdd¦ªEfDT+¥«^»®L´Òâ®å]2°%1CHÌ½Pò¨ümÔÌÐgþòå¡jJ-Îx!5WË!ªêYTõtPu ú¯eÃC»b|*´éá«Eã=ÂZÙ¹sX«u:P¡gQKG±¸a¶
i9àtÛèX3¤ÛqgÂÆ6 VøL ×¬ºøXd´Ì¢”pn¹Àv?aÒäRû{Å°çÏ
ðÎ ° =BcFâVoÍ+ÀáÿGXôË¦ö÷ÑwxËkóf{Üª`Ï§VSÐàÊÚ:kNÌVÈµã´nÌb¼_¦ ¯ðÆíGNÖÔ¸[Ý|±q]q{q¥tµ[0¤¾»|W3/åHF
v¿ln7ªÊe@¼ÐXß%e¥ïÜ)?±GØ¬õÀUôÚëjé!¤°|^,sèrb 8^1’»PU¿^vãM=Å ¤@;ÊÊlÜ£D{W6¶½eëo}ÊÎs¹ óÕI!#ñ¡¯6³¾ÚE-L÷Õøê*!DkSë¢sÖGØþøûßÄU:¹6Oùö÷!táôÝËêE kHÔ SóY¦Ò¹òÙ[MRq¢ðkV[ßØLÉrF^#±=f3Æú;DA)
Á,QðÂ«Á6³Qf ¾E~·)|
¯¼WÀÆ(##uªDÛ3hxËïÙCvM5>G¬LàC¨âË’3-¯xueaí&x:D#+ï”ÂêÒ
wãiJ5;¶ c(Õ_4|ô·7£ÉYè¹Ét3 4*zÃj”ªS
ô±Õ=
V¾a ·oKö`s® O?8ÁiO®ûËwÒãC½Æ`¢Ñ’$ÂÕÅ÷¬aÆÔÞJÞ^Hgäd¥~p_#@¥8GcåkÁ1n¶+¨VËÉèÉÐ==BÀæwLì4H×ù@ØäNOªô”¤gãÎZ·Q9 Æ%ÒV1Ú^ó°)ªanÔ6 .PXÒ¹sN¡v¯H¯ïÕn>4*4X¬2IÉÞH¶@öþÀ )ùcÎpù’ý©ÔB«Ñx¹Yò~ùÓY¢ñ%¡+|NòÈ¹ù¤}ºrC¢çå= 0Ï¸Ý8e?Ý|¹be±m£4*ÒÒV

Úò¡Ì&ÆíÀÐ¸Àÿ>¤J%ÉÒTA÷Àp¾p*Z.-í’¨¬DOO@Òò¡g3Am
n¹P¸WiÚóÌdhöáÆtÃo[uVU*¿j®fWÂ’6Ù¼ªÌyÕA¹{ÕYû{ªDÉ^ÝH3Îz¢a#R# ìU4t^°ãÆQ¾ÃRÙqÖ³ák?¾[ßÚEdZz5Ê/-í£4ëÁI¼ÞAäå¡ÿNõÌ*)b*ÜV9°ÒAÙÅøGt_%Û¦*haßqÛ’?åÉ®ï´FeBÎ|sh|WÛ¶º|*ºôýQ¹éNXA¤x>ø0¢EqwK·(
£ÕêJý¼Ö©OYäÞ”(§Ev;Cµ¨C¡ñÞËåéTrìlÝ»vï9¦º{Ý!¾ÝíÙ¸Ó¾Ý0Jáèç, amEöÌËóÈV:úzpû¹^Én]ÂÇW¦[I²åÓmJÇ ¸¦B¸wÌ&á|AõJr«¤q¹°ÊÊd ÃÄ&1QF±ÛnÏùÅU»áý±Ìí»9j_Y88X¾pSnH¥¬ýQÎ;òÿ£ÊîìæIëµ(6ÑÙÍUnUd;tû!|a©µU LR °09¶Õõ|æô iQj:RzmK=¨l»CÈVÈî.÷ñrÜc;K#)¸â/±T|À¥sÁ)C!©@Yôjc÷ÐJÂ3Ù°cà(à_¥ç0Üç}ÖtSÊ5ËAÅM5Ø3¡q²AExªJlr^Ü¤9{³üõ*q%®ØÉ~7B n/J¯¦eéüÊLRÜ¸òDÿ·ÈFz3]¸L¶±zûðFÍ.yêçÙYØÐÓìÊÖ¨Ü3½äU,&XW«[¦ç3ÕÜÅóÂW4áÂÛ;·òl§&¨8b)£É,õâs®É>1Qæ
÷`
OöàÉZ»íÓ´¾ÔÿºËsôïmî1-i¢ñ_Û;òp+¨>Ï°·*A1Þ_`,Ø¢+þ>9¸U6»O»µ¨ÖUºt-Â[BãqÚb( ÒñÞ&XÀ^ÖLkenÙ¬&[®”$çH±Q¸jKof¢ød¢Q¸0pe¤LUâò¶VÒbV½:@ò]1^¶
5æuëu6;@{Õ´&ÊvyXÙãY&
yKspÇÕF¼z2cþCKáÔµÉª¬ÖúZÛ@bCoÒúZéãÕÆÈ¶5|(ICG÷´”Íù¸b}°©zAæ©ZÂâçÞöNOd¹Á*ú6ú¹$JâÅXßv&íÚùh¤ãJÊ=±;íÏz`¨yt'[§c«øã9¨Î;¸SOÝié¤ìº·¨´³îÔ@ä8Ìó?ÒÒ¾ P²Qfì»Ü-ù>[ýÙDÃcäqòàq¹`bLÖL¤¿ÔmËÄöQMiThq ë÷ýl likê²u¹»”íùÛfßÚn+MN$;_«î¹
B^Uy·³ÓÍ-[`ö³¹¿Ôäë4dÝèòW®ô”uêÛ:mÃZå¤fã[¼¹rÄU¥Ø>Ó¥V)G.TÆé³.ÓþavÏuÜ!/>
cÑ¸wëÌ»î¼ÐÑd~4>©Ù`Øëä_¸AñX
xdÊäüüvéùQåF
@Jý(Õ®Ý
tZ¹1ìU¤à¾ØJùí¸Ûé½Óf²rýõ¥Ý©xQ¬/e½5_º4·ßóÊX-QLßSÓßÜ0®ZPÂ,c³ÿ©üùþ¶|{âª¿ñ¿rëNyÄ%¶â=¼,ÿnó?o¦]>qvW9È?5¿MÏÐ(3kYkØ.è© E3ñ39äÄKjß»}’c-ïÞÂ6»â÷NIhæ:$z«÷ßì%`kÂö^bæè÷òçV*±Ó5õUç ýÕ”XÖêd%jÖ¤Ñ£ñÂ)[!}@Þ¡LXTô7©= ;2^ µOL¥ÊáPÒ¬RBs¡X¡On;jk£ÓêscÖ=¾¸Ü,ûØFÆÜ`?²¢¬ªbGÔ*Wrò=ÓoÊëÚ9gÎtvìÔÊÝÖs¿Dï²äÚõÔQxeöGñR8¹;Ê¿Õi©c
endstream
endobj
21 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 22 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 2>>
endobj
22 0 obj
>
stream
xí[[«$·~_Øÿ0ç

0¸»8ã¹TâËÏ®ÆVí¿µbJW&¾Vñf ÷¼mÜË$½2 Á`jà>{lK ²ÇL4sÅ7.à«f «9uj®*¼ra+¢wÝtôÑ]ïHhÿÌ_¿8Ø±ì×IQþÏÇgñ±¥ÒÐ¥ ÂjLÃkßF§ö¡ÔÒÐåûîE©>é)Îø¿ær¤§Z..¤ëh¯ä¨hæ¾nØJ!Jâ8þ$Äw`Ï+Bv½Ã{íjÌCZz½1ÚÁ5¾·´ì©P½¹ÌB%LÎ°xî±L[àSà-~ ev°¨Y³ªN!á²æÃ}óT´[*°Nç,SA7 xÀèëÔ[JR{Ý%.ëGI6ÔLê
È×º” À2Ñ%WºÓÁæÊr¿ÿ05(jxãåBÀnQ ¯3Téë¹jxivpazÙ-ÚÈ9Þ®¦Ñr©3»··Õ`ÇèT]:µô”iN27áåíèáÕr2èÕé65ªì±¥¹g*FÍxpYI
óÐxå”õÏóY8sÞg³ l£Û*PoâðUçGYÁ¼lL ®A>}¬;Otª±àP+Íç®Ðr©ÝØcÖ9ØrMì¿ÊØÏtYªb-¯e@x[ÊØ GòØ¬L¤º)=$¤+í¥«öÀtÅ¬tÎ«Ê}Õ8cU¦³°SôÆÚ,l¶ÃÞnvîóú¿ÝÎ^ißèò § {Ì³öñ×j,Íå{Mo4MiAÇ¶â6D4+#4Ñ¤n³+»Ôf4ÛÖ8ímPLmGÝ>µ»A§³¢æ”G¥ÞÖAóAÅÕlqS(Z0Åú;øcýÂW.±ÅWrÁ½KÔÍ%Q)ÎûêûTrº0«ÍãXC(Jß3ÕÅ 4>
%më=¾ûÝ8#0F`§a”»úfs]ÎÊ/&×qSB_±:î²â¢S¨~ø
=½¹ªyøq)Ëí7Æ©~=ñrÏÓÓOÉý½ÚÇôåÓ_Ó×ó×_6w°;³Ëÿ:ÝIø+Ö+õ¾Ù60ÿÐÀRöh}·>ô¹9ÞnÏåÞàÜcMÅ¥mÑvá´=îcOÇqk>¶×øÔIg|¼T£íÕæ¹k±ÊÇ&ëü{úûG¶Ð¿¤;íÕ,½,cÆ)cÏ Ó|½ê8
Ê-Ùë¦Áñ±ÁÆNtÌ
¶e~}Q`}ÀCµ)Ò-31ö±õÕøÇÖgÜCë3ª O¾ìú%ÛPS6
±Êß²}ú%ÜOùÓéÃ÷?}xà?ó÷m#K¥sÝo´MînÑ¨âN»4Dá`
hTºRò.gµr»YÏýRÄ{Õ°jRÞ¢.½5ÂÉ1ÍR{Ã*SxµQévÕ¸jçù«5ÒÖÚr¼Áÿ{j ];G3¯ZàX6ú
vkBH6J-ËHV9´lsGQ8ìÅG$(õw·YI¾Àà3ÈÚm³vU lh{éã8>ÝËç:[þ]é«ízî¶ù®;³#@ñ/Â0jÉJQ¿bç,ÊàingaT>U%Ú¹éÆ
I sÇ§íî-aéJýÄh¨’3èÖuñìe5Q
Ïá¢NW!r#’ß![&EÕ= ‘v¾;°Ùú«aü(nÝv®qý}Øü”ÛõþÁ¸gp)$C±k«üF×
endstream
endobj
23 0 obj
>
endobj
24 0 obj
>
endobj
25 0 obj
>
endobj
26 0 obj
[ 27 0 R]
endobj
27 0 obj
>
endobj
28 0 obj
>
endobj
29 0 obj
>
endobj
30 0 obj
>/Font>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 31 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 3>>
endobj
31 0 obj
>
stream
xÕZKl·ÞÌ8ËÑÕû~ È”Î”Û+’$ÿ©JÎ9ÝêUlîôãHªwÕW¥^¾üyùüüòãùûËÂåt9/ÿ~}ÑÂ1¹ðø¿0nñÅJÇ¼~þýõåË÷¿ÿã·_.ÿZþòú²9H´`AëÅ
Ï´]´ó«EXË¤þóËëË_¿[þùúrú½EhÆõòõ××ÄÃ%Ó²ÿóå·ôçO¯/{[Þÿ¾|ýáõå÷o1″3#°’²¢^×Ì/éü’qñëw3 ø8É!L¿Àø]ÛîBðO.Èd]Á£¤)¥#Ú8cXJÈ7QA2£PóriMO¥VV½ºXmÜFÓFKþ¿²Ü0åG£}r©OZ0ðò¡Òë9þsK¾rKs;Oxò!Ó«ÄWsã«àé;[tzoqy(gk²9n÷H.oÎ´ÌÔø6}
à,qï
p$DÏR¢åÂ¡sÅç¸åùJ&ï(qôü-ç×ÙÕw&ÀdÏD[Âí½½·b¥fÕ¼oÉ&Ê îru¶íÎ¶wÎ69§ SÙY=ìîÂB|ú|DW?æHãÉÁãÇ§}±5Ìtß>ÞÇjk£ãI½ÝÎ»jpD
£àÒ3ëò!?½è-³p·5J5(ë[Ò
7.ôIcÜüQ§éEñ[#ñUöî1½Gý§åBÔ,Ó¼ElÉQhWÒæ

Kì’îo|kd°×LÑ±QþFµÕÂkà^QXÕÉ¢×e9¢Ë&òu¹¢§Þrö=æDOW¢:Ò¨Ìø¢áyKåáå±1åþ=ê}Y¹ÔVÅ3Â¤òÚRFÕï0″õç9Ú%`²°U¶Sq¥1)«gö²)DªzÅc¡´U±-&¬EÓê¶]M´
>âf
QQmyn@W«@@¥ó¦ìQèU´!Ð8È±f.°
B|s-{j>® ø#×ÉBß
{;¡í¤b!4;trDúàËLÛ¶EGØ
du::¨ru^”,ó¹RèêLÏÉlÊ¯NêûÉÞw5ïÃÇeÖÜ(Q¼ $;6Û9Þi3*`ßfÂÄ=â§9ÑsC7O´°?J (-ÇêÖÅI¨æïwä
0>5$pkþ¶Æ >{tÝÜ ôn´J(}×9EäÆn:ç!U1ÒóþÇgDEõ`L-¦c¸à!81tib.ë8$/-
o×yKëH45îqðdO¤øqïÖ¦A@»ÁQ1¨.ÙuDÓz[ajL÷%Ól@Ø9úD!$DsER¤TL[)æ[5¬©:º¢VZÜ*%L¦7a,s=¹ûé-L§7jéí¸ÆK®Î}’=oâö-ø+ûók;&ô®hNÑçü¤PÌèd.±íîLMGÐøªDÆä2+áú£ò)à ÅIÙ×Dwyix6âq+FãÁ¼ªjh
ÞÇcdV=Q¨LÈsçõw®¼Ùi¡++¯UÌgßÍjæâQ{æ:³%×H&üÈê´âûô1yñ-¼J)¯p2ù*ÑEåHjÝPWWÐ ÎÏs¾#xò÷oE¥¼ Fµ|{gä”|æ]Cáz±Eõ¾ÂëÐÆ´æÄ×ªÚÕc¬Ñð¿ï× e
³é?!ª §;ºBÝç¢]¦¾Wt,>v1í3åHá:}ìÖòd;àwQÛákÒ=Á@ûófÀq
?ÍUÅ#éä«&·$¶3¶
&Jê;öñÈK©¯¡6I[Ð±õöÓûû¶Ç*
ø¥[üÝµ)Ó¯ö:ÃÄ¨±N7:ÏÇÑàiwij´V.»1ë_u·øi:9ôLñ®.ÎIÇ³
Wc
¬BQªì§d033YU§êÇ:¤¢ëqVÄjùÜ´+ªyÓm~ûã¿Eë¥Õ½ªäþ¼Xì÷ÁÓLó-ù¿÷ßïð!$+4rÏ»ßuúó¡êÛç>¿þÉÿvÜÿåñOL:¥ ·McDPÓéznäk) “ÇYý|,sûéfOÚþOT³Ý4:Õã*YËd[ôÇ(>*©Îä«8r=+¢Áf;v¨§E!]5TíZÄ+òoFºYô0ØØiæè±ÙQiÜG7O·jÍøUÛ
pbéJJ?aªÖuÝjð¢òmb5kaéE2í®kióø¦ÛÌaÒPb²ÜIæ*~Â/ëÄ±wq:ZËª³êòÃXp$¿88uîçã+TÿY÷0.Wq¢{DhÁÔ fÑ oê
ÌÈ®eÌÕõæL¸ÜìÇÚØ1?åws¿óx3ÒÎÇÐExËkeR¦&¡
JÆ)HÙý´@7ûí|u~¢±¡Ð
qÙu³|àWêÛ”ØíÐ¥÷evÓ2+~äQG5±zhL9:ZM£¯o¼MöS^cò2±ð¨~ë£5á:_’RøTj¸F>£·®kv: éDzîJU®aÈGAH”>.ÍkóBP6}y½6ö$ËãZ§åñLß¬Tõ8¯#·£u¦B¦0dÊEí¤MzPÁÌñ£Iúµ¼ÞbÕ]RÜµo¤êÒ¹v=X¦Ô(cÈå ¸½2^Jq.[Í>ØEÇ+Z)+2~ì:¸q¬77ÖJ§¶Ûø¥Î£ZÅPf(LÖZÎÛ¦pÀRæÇÇÅÆÐ®D®å¾ëïCß(®ØPç«ÃrotkÙÒ³q*Öâ®×¯ÓÚLø.Ó×ÏÛ¶Î1$®§ûÜ¼ ÔØuÕV³Ô[[m”Ë¥ gâ*ÝðÇBÉÔÞQPù)PñÌýDFûô[B´ðlûþIºç
endstream
endobj
32 0 obj
>
stream
xìÝy|L×ÿ?ð,H¬ÄR[,AÅVZÔR±$
-¢jçSJµkíKEQ± bßÐÆ4±D¬Ù%Hæ÷þÎûçôv{äÌL^Ï? hGj²£x[·nuxáèÑ£iii²#Ð”8# QêøÇ;¶¸··7=WBCC
^(T¨PÛ¶mcbbd:,##cÇ¼bb¢ìßÅ¾¾¾þùßÿ-; È/?~Ü¸qclªVzãÆ
ÙÑiºråFk×®ÍÊÊèª¤¤$SSÓìå_hß¾}zzºì0_ïøñãpõêÕÿùçÙá þúôÓO_V6oÞv?¾qãFww÷Ê+s ²ãV¦LW¤ÆÆÆ)))²c|½ xÐ A©©©²Ã ý7oÞ/¾xñâÕjþ¹Ø¸cÇåþÕÓ³gÏ222ò6äÿ/..ÎÉÉ,Q¢D||¼Æ_©eVff¦²ëòôÿìÏ¥g)÷Ñx¡½h¿eË.Xxooï”EPê(ÒÈ’æøÕk1ÞcòäÉ²c |a×®]¤ªrH±ñéÓ§_|ñWIÿûßÿxcHHý¿jÕªÜ3CûÐsííí×¬YÃ;P¢uPí»ï¾;w.ýG£ò¥ôà?ÝºuËÓÓÓßßÿñãÇÊ§

}ôQ®}ý KRSS»wïýG[¤ÒÃ²eËÒÿ¿üòKþ+wëQêÅÃ ¥X³fÍ²³³G8yòäÞ½{ùÿTÅ?và®2fÌ¢7R¤~~~¼¥CôpÔ¨QüÐÚÚzmç-“üóÏ?éaÁ;wî|àÀÙ³góOªÔS¡Bèa¯^½Ä[¦ª¶/_þÌ3¼1,,Õ¨Q#îÆ¤L£hÑ¢¼ñ·ß~{ðà³³³ºï())I¥î& ÒHÝ²eËþâ(Sö¹QÉÛ7nI[ÜÜÜDîÑ£ÇðáÃÅCJ«øY¢³H”Ó§Oÿé§xÔ%5¾øÊ8M°ì¨ÜªÔãLÄq}yþüù¼ÚJ*uä±(o[C*u/ºØH- þÿèÑ£y+W¾ì sæÌyEü*Uºxñ”ýµgÏê,&/¥Ki$;´N+±Z×!CøPÔf¤3fÌP~,âçÂàES ´
eY9VFÞ¿¯ÄU¨PaîÜ¹Å777_µj?÷ôéÓ¼ówß}Ç[?þøãzõêQ
X£F
ÞA¤ÄþJé(S¿~½í@Ûé!=¥fÍô°X±bG½yóf©R¥ø+òÒÓÓ4ib îâ:Úóøñã÷îÝÿæoø)¶¶¶*õ`3®y===ùÏ=ãt·Eâsæg9R|2%K4PÏ¿Ø¿HHï@-ïÇi$½]YcØÖ[ùÛôõõUn¹H±¸édll,!=ÐÆ+ªÔÝÝ)ñ³,YÂûPÎÃ[~þùgÞÒ¦Mu µ§.«q¯;eJ¼Þ#µ¤ÄKó Î²¨ÕÃã¿ýö[¾êM’an¨SV>ì÷ßÏ[èR©¯¶ó9e î{øð!Ò?mÃ´´4ÑÍX»vmz!:2dN1:µ)©¾rå
,.ÐSþÚ§OukQX¾|9çÒÍ7¥EUôFvbhhè[·($ú¿
e|RK°V®ùéÓ§¹^ à=¥¦¦Î5Kä{I~øA¥¸ä$tëÖHUè>}zö#’$$p7`ÕªUÅX¯ìxàâø)ÜØªU+z”ÿ³Ï>£¤N]\ÄÕpÆÜJºvíÊ;SõÄµUÓ¦MÅ1E7ÕÔ¼%99Xz9zxøðaqdooïÉ’:T{çÏ¤é¢FåQ¼]|§FR»FÙiÉ^TLJíÄHc1øö×_å-}ôziGq.ÆÔâI(“ /^¼È[
Æ[8¥$võêÕ¼E´øé§xËÒ¥Kyµ§è$¥°E§º«V-uÏ$ý?22RlÑX;tèoQu¶oßîîîN¥sà¾}ûòþ×¯_ç}~üñGÞrêÔ)ñvèíóo÷ç«Ô9¹:Õ¤s¥Ü¾WÆcbbxüÐ ÚàêÕ«7oÞéç:$$dçÎÖÖÖê>T²dÉ4R$céééeQU¢-xyyqg].]^ §5R©G(PÀàÅ@©-ZðÎ;Wì¿eËâÅ¨çøp/Ç¶mÛÄÊ-J|eÓH
õòåË|Ê ¹Ó &Fd
8·PêË/ÄÙfbbb=²¿
éÓ§Ï[ Q°Eoã¤ÇÔ©Sy:TNÆW¦þþþ||KKË;wîÐn©QJìÓ¾}{ÚBÛy¾h4Ò~éÒ%ÞB
ÞB§º%&nÓx¾¯R7¦æ!/WeaaÁ[(=«§Æ³r8§¥ÔÏÓvíÚ)ÛeidPPP
CEÉçyv¥Kã-ÅþãÇóÞBoyúô)çâ[hÖ¬þÔD¥óWzW@ @:J
Ôã¸Äè)öã?rB¡J}UÇ2)KÃF:88ü·OO¥C¡RÛçÞHå(:uJyC¾BmggwíÚ5î¬ ¥º/33STÊÞNÑÙÂó©)ä:ªÈQ£F)3=e.jcc#îHÂÓ
¨êWNÓ®_¿¾FI 3×h?>Ç4²gÏïþe@åPùòåE_ã©bÅÜB¡¦e!V”
4R ìÒ”
£¼×âÀ
*ð¡¡¡|ãOSôíÏ9÷¹~ý:oñööæ`8¥ÖÍ£Gx#Gò>bÕ >» O([·n],µyjO¿~ýDüà}8Á£SÎ ìGàQáááRô£Òg%f0µÄ
b #½äx_-Î @_x±qÏ=b¹¾¦LÕ?¤j9wiiiÉ¡ÞÈ:uê¤¥¥©Ôº>ýôSªnxtFF½ÉÉÉôssså]r([£ZØÌÌò@urËÇ§§7hÐ wã Úß¾}ªö
^¬Bõ¨z8Cà4ÇI;vpHU§rMuN#¬¬x¨?=ß¸æ¨z±DÅOoóØ±c|”ú9A’PI_¢ze*?4¤CéÛøøøpbÖºukÕîtÿöFRÚÃù:2ýKRRÇ;¬X±wà®¹¤¤$¾ô·n]1çPC×WÞ2ÓHÊ3ÅxDo¤¸ÌG¦pKgÓq5*áööötFð¼0J9ädoáÂÔè
:ú|è|²Ð³ø-iqbh¨¸u©èáÌFòU%Ô·©ç²82 HÁ¿ÕFFF º*¾Ë5_¹~5#ýÔ«ÔWùªcÇtR©RWÖ=QºµLMLã9åäS:XeîàÁ¼’zÓxWOÑóe>Bé%í æ8;;ó@5N#+FU½MÑ3CÇÌO9§mÛ¶¥ã^ÍB
ñ¬ªÊ¹«ö~àæ»IZ[[çÕ÷¹BÎÚ´i£ñ’1¹{#)ëãb`jjJ9J]ªEYHHJ25mÚ{,ÅÙ´råJÊÖÄG¹Å
÷FRSq”¤ÐÐP²R¥JêÚÜR®ÀÃ£P(ÅåRJ>~-J8©ðÓ:IùÈááát:¹}$bkÔ¨_&Ø»w/§ÙvvvÔC4 ÏË¦sK~\êÅR ^_BÑj©iä¦Mx·L))åSæ¦tô#CáñÇHù¤F§1 HD×,ÙQ).Þ4¿£j//Y²öÅ5)
Ë/W©»gÌ!ÖF(iä4ÑÿEI©I¥RÏû]J&&&çÏç}ã²~T’òÆä¨@7oæã´jÕ*Ç}Ê)CU¶è¢¼êÅ¸¼tå6ä4ÒHÊs8o¡¯GõvÔ$í/V¸¢ÂÃo©µÂ·
Ô£Ah1¥Ú,ø1:é(9T©g=F&%%ñ¥Jj£&.
(×Kä½4½%[éL¡gqÃþù[bbbÅ
Ô×ÜÝÝýüüÄän^íJy¹AÑÑÑ%&M¨Ô·$àØHïÞ½×¬YÃõFr”*ÒHGGGÊQÅêè/éá¤½ÊôéÓyÐ½¨Jýs1bÄÞ¡Zµj*u²Í_¯« ZªÈýû÷óØ?¥zõê)G-þ

õrÊxgÍÅñË´òÞå5jÔP©ûHùwÀÁÁtjs~½Ó ´Uþ
w£:6òRb8½pòäIª,,,¨Ê¦ÄjÌÂõë×¹ú *’h8rä=±nÝºt9sæÐÿ+ÈQ-¹gÏÿl®]»&ö àâpt®Â¨ã-)))ÙBx:åeÊÑXØçØ±c´Ã;ßM>m1ëçMÄÆÆ>~þ@Þ-üJewÖÖÖbÑ{6{öl5¾’µhàP¢E_4µø¯Û·o×8æîÝ»mll,^hÕª_äVm¡6X’**wn×®XA?www~º³³³(óË/W~§&M¢%K¤s6JÕHç?×ÓÓGÉÁ,]ºsH*ö
64PO6l_Ë¦2måü;1ýòç^½z¹ººÒK.]×í¡F%Ï:çúõëGÁóÍ7¼ê}|QþöíÛS*kðb¨$¯Y¾|y±ô:gzHÑRÓï½¿s ÐUÆÇÇ%JîÜ¹#¦H»¹¹½”¢ú.û~ßÙ©S§øEÅÍz^KÜ8·¬]»V9ùWÃÿZ½zµm×¡Dê~
[Ñ·½8Qã(^Óú y$-/Q)7omQÞ~:33wërklçfÚËÊJù~þùç¡C*¹páBNöø¦ö9wíÚZ[Ü¯D90ýûiéóñóó£$¼Ly#ípãÆ
ñ¯Dé·¸
½4íC¯Å1¸prA¥#Óÿix:ßèY &L =/X° ßî-oìß¿ß@=O²$5J,{ªÁiï£aÃt¨>}úP®ôì÷ªK&NÈ×^¿øâÙ±ä^òÆw³`Á.-Ê¹WZ°¶¶i¤öÀ¹ ëxä?S.=vîÜI/:xðà¼|Ñì¨îö÷÷¯ZµªÚû§9²°°°yÁÇÇG9¿ ^³ Ê$ÅRäZåØ±cîÄcvìØQ£ÓUºÃÓ¹0yòdmhE À»áÇIË-y_¹}û6%To541W¤¥¥:t¨¿¯]¡l5kæóffÏ]¤Hås³ßÑÑ;vlJJJöËÀøÎªiçG$îç(î·ø¶è¤ã
5jô!Ë-£ÈwÏKO>8p Æ Qáøñãb%|.ÐY©ß2 ¼LLLÌâÅ·nÝª2£ÇÆcoo¯ Ë[¼ðõ×_ßÊæÆQ¬|îÄùÈ9¦¬åÊ£>,& »ví}nÛ·o×ÚYKÝºu£ßgÌp@@ aÅ¹ÀEP©©)tòL Úªéaj½zõRV[jµk×^°`Á¸¯¯ï5%;;;Sc^0Îá¥ÝÅÝÀ³£¾téR>ê×¯¯¶Dtéó R5kÖL,L-4lØ°M6.]ºqãF_Êg©©©GmüBöÞ«U«Fmö¥ tÂ[·6m*îój±±±t&7Î±ø’¤TþyUL ¼´}ûv1sAê©eËÉN¸¡¤~ýúååôy7wðàÁAÍ«%KòòäÉÜ=> ÀËüý÷ßprrRÞ”¼xñâíÛ·UcÎ2228ÂAQüÊ9Åsss£?)×Z7fff
6Ìõ#ß¼ysâÄø;ëÇ

Источник