Лизосомы и их роль в воспалении

ЛИЗОСОМЫ (греч, lysis разложение, ослабление + soma тело) — специализированные цитоплазматические мембранные структуры, образующие вакуольную систему клетки, различные по размерам и плотности, характерным свойством к-рых является содержание гидролитических ферментов в высоких концентрациях. Лизосомы выполняют в организме большое число различных функций. В основе этих функций лежит единый процесс ферментативной деполимеризации субстратов ферментами Лизосом. К функциям, связанным с гетерофагоцитозом, относится участие Лизосом в процессе клеточного питания, в лизисе микроорганизмов и вирусов (защитная функция), во внутриклеточном переваривании биополимеров, в начальной стадии иммуногенеза и аутоиммуногенеза, в биосинтезе биологически активных веществ, во внеклеточном гидролизе биополимеров (см. Фагоцитоз). К функциям, связанным с аутофагоцитозом, относится участие Лизосом в процессе очистки клетки от утративших функциональное значение структур и макромолекул, в процессах эмбрионального и постнатального развития (клеточная дифференциация, метаморфоз, регрессия, инволюция, атрезия), в регуляции интенсивности секреции (кринофагия), в утилизации избытка аккумулированных в клетке пищевых веществ, в эндогенном питании при дефиците пищевых веществ (реконструктивная функция). Важно, что у одноклеточных организмов преобладают функции Л., связанные с гетерофагическими процессами, и по мере эволюционного развития постепенно возрастает значение аутофагических процессов в клетках высокоразвитых организмов. В нек-рых типах клеток Л. выполняют строго специализированные функции. Так, напр., Л. сперматозоидов ответственны за процесс инвазии и оплодотворения.

Л. впервые были описаны в работе К. де Дюва и сотр. в 1955 г., к-рые обнаружили группу гидролитических ферментов (см. Гидролазы) в легкой митохондриальной фракции, выделенной с помощью дифференциального центрифугирования из гомогената печени крысы. Было установлено, что эти ферменты содержатся в особого рода цитоплазматических частицах диам. 0,1—3 мкм, к-рые и были названы лизосомами. Позже К. де Дюв и сотр. отметили, что гидролазы Л. проявляют свою активность только в том случае, если частицы предварительно были повреждены — либо механически, либо путем осмотического шока, замораживания— оттаивания или при действии детергента.

Открытие К. де Дюва было подготовлено цитол. исследованиями И. И. Мечникова, к-рый предсказал существование Л. и описал их функц, свойства как главной пищеварительной системы клетки (см.).

Л. обнаружены почти во всех типах растительных и животных клеток как одноклеточных, так и высокоразвитых организмов. Это свидетельствует об их важнейшем общебиологическом значении. Выделяют три основные группы структур, относящихся к Л.: прелизосомы (первичные лизосомы), собственно Л. и постлизосомы (рис. 1—3).

К прелизосомахм относятся гетерофагосомы (они же фагосомы, фагоцитозные, или пиноцитозные, вакуоли), образующиеся путем эндоцитоза (см. Пиноцитоз), и аутофагосомы (аутофагирующие или аутолитические вакуоли), образующиеся в процессе аутофагоцитоза. В прелизосомах находятся подлежащие перевариванию субстраты, но прелизосомы не содержат гидролаз.

Собственно Л. подразделяют на первичные и вторичные. Первичные Л. (они же протолизосомы, гранулы накопления, плотные тельца) представляют собой структуры с гомогенным матриксом, отграниченные единичной липопротеидной мембраной (см. Мембраны биологические). Они содержат только вновь синтезированные гидролазы и фактически являются хранилищами гидролитических ферментов. Вторичные Л., образующиеся путем слияния первичных Л. с прелизосомами или другими компонентами вакуольной системы, содержат как гидролазы, так и вещества, подлежащие гидролитическому расщеплению (перевариванию). Эти Л. бывают двух типов: аутофагического (аутофаголизосомы, аутолизосомы, цитолизосомы и др.) и гетерофагического (гетерофаголизосомы, фаголизосомы).

К постлизосомам (остаточные тельца, миелиноподобные фигуры и др.) относятся вакуолеподобные структуры, содержащие только остатки непереваренного материала.

В Л. локализуется ок. 60 различных гидролаз, большинство из к-рых наиболее активны при кислой реакции среды. Л. претерпевают динамические изменения на протяжении жизненного цикла, выражающиеся в постоянном взаимодействии (слиянии и разделении) различных типов Л., чем и объясняется гетерогенность популяции этих цитоплазматических структур. Есть данные не только о морфол, различиях Л., определяющихся их содержимым, но и о качественно разном наборе ферментов в Л. из одной и той же ткани. Субстратами для лизосомных гидролаз являются все сложные вещества и биополимеры организма, в т. ч. белки, нуклеиновые к-ты, полисахариды, триглицериды и т. д. Л. содержат также карбогидразы (см.).

Ферменты Л. синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети и транспортируются в зону пластинчатого аппарата (см. Гольджи комплекс), где происходит окончательное формирование специфического для Л. набора ферментов и их упаковка в мембранный каркас. Сформированные первичные Л. отпочковываются от структур пластинчатого аппарата со стороны его вогнутой поверхности. В нек-рых типах клеток первичные Л. образуются в участках эндоплазматической сети, локализованных вблизи пластинчатого аппарата. Для Л. характерна сложная ферментная организация. Ряд специализированных гидролаз встроен в мембрану Л., где они выполняют функцию своеобразных рецепторов, узнающих подлежащий перевариванию материал и инициирующих процесс экстрализосомного расщепления биополимеров, что необходимо для образования вторичных Л.

Нормальное функционирование Л. зависит от состояния их мембран. Мембраны Л. легкопроницаемы для низкомолекулярных соединений [с мол. весом (массой) ниже 240], напр, для продуктов внутрилизосомного расщепления биополимеров. Проницаемость мембран Л. регулируется нервной и гормональной системами. Циклический 3′,5′-АМФ и его аналоги (дибутирил-циклический АМФ, 8-метилтио-циклический АМФ), а также факторы, стимулирующие синтез и накопление в клетках циклического 3′,5′-АМФ (простагландины E1, Е2, Е2а и т. д., бета-адренергические катехоламины, гистамин, ингибиторы фосфодиэстеразы), оказывают стабилизирующее действие на мембраны Л. В то же время факторы, снижающие концентрацию эндогенного циклического 3′,5′-АМФ (напр., ингибиторы аденилатциклазы), усиливают действие агентов, дестабилизирующих мембраны Л. Резкое нарушение стабильности мембран Л. вызывают циклический 3′,5′-гуанозинмонофосфат (ГМФ), его аналоги и агенты, способствующие аккумуляции циклического ГМФ в клетках (холинергические вещества). Проницаемость мембран Л. может значительно изменяться под влиянием различных физ. воздействий (облучение УФ-светом, рентгеновскими и гамма-лучами, действие ультразвуком) и хим. соединений (нек-рые гормоны, жирорастворимые витамины, лекарственные препараты).

Патология лизосом

Универсальная роль, к-рую играют Л. в жизнедеятельности целостного организма и отдельных клеток, предопределяет их значение в развитии многочисленных патол, процессов. Однако в одних случаях повреждения Л. бывают первичными и являются пусковыми механизмами в развитии патол, реакций, в других — вовлечение Л. в патол, процесс носит вторичный характер.

К первичным патол, процессам относятся, во-первых, наследственные болезни, связанные с нарушением синтеза отдельных ферментов Л., ведущим к патол, накоплению в Л. веществ, для расщепления к-рых необходим недостающий фермент (см. Наследственные болезни), и, во-вторых, патол, состояния, связанные с избирательным повреждением мембран Л.

Врожденные лизосомные болезни накопления являются следствием первичной генной мутации, проявляющейся либо полным блокированием синтеза ферментного белка, либо синтезом белковых молекул, обладающих резко сниженной биокаталитической активностью. К болезням накопления относятся различные гликозидозы (см.), синдром Дубина — Джонсона (см. Гепатозы) и другие заболевания. С недостаточностью отдельных ферментов Л. связывают развитие атеросклероза (недостаточность холестерол-эстеразы гладких мышц клеток артерий — КФ 3.1.1.13) и ожирения (недостаточность липолитического комплекса адипоцитов).

Особую группу составляют патол, состояния, связанные с избирательным повреждением мембран Л. Лизосомотропным действием обладает, напр., SiO2, к-рый, накапливаясь в Л. альвеолярных макрофагов, механически повреждает их мембраны, вызывает освобождение активных гидролаз и последующую гибель клеток. Гибель кониофагов является пусковым моментом в развитии силикоза. При этом из кониофагов освобождается и поступает в окружающую среду фиброгенный фактор, побуждающий фибробласты к усиленной синтетической деятельности. Не исключено, что этим фактором является лизолецитин, источником к-рого служат лизосомные мембраны. Лизолецитин накапливается в кониофагах благодаря снижению в них под влиянием SiO2 активности лизолецитиназы (см. Лецитиназы).

Выраженным повреждающим мембраны Л. действием обладают нек-рые микотоксины, фосфолипазы, активаторы и продукты перекисного окисления. Высказываются предположения, что вызываемые различными канцерогенными агентами нарушения стабильности мембран Л. (солюбилизация гидролаз, повреждение хромосом) лежат в основе злокачественной трансформации клеток. Однако против этой концепции существуют серьезные возражения, хотя участие Л. в механизмах канцерогенеза, прогрессии опухолей, взаимодействии опухоли и организма, развитии кахексии, в реализации химиотерапевтического эффекта и лучевого лечения установлено экспериментально.

Может считаться доказанным участие Л. в воспалительных и дегенеративных процессах. В развитии воспаления (см.) важная роль принадлежит Л. тромбоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов. Л. являются главным оружием организма в его борьбе с патогенными бактериями и вирусами. Нек-рые микроорганизмы способны ингибировать или супрессировать воздействие Л., избегая тем самым действия гидролитических лизосомных ферментов. К таким микроорганизмам относятся, напр., туберкулезная палочка, из к-рой выделен сульфатированный гликолипид, ответственный за подобную супрессию.

С активностью Л. связаны и иммунол. процессы. Повреждающее действие комплекса антиген — антитело на клетки может быть купировано путем разрушения этого комплекса Л., напр., в эозинофилах, к-рые накапливаются при аллергических состояниях. Наоборот, отложение комплекса антиген — антитело в местах, недоступных действию лизосомных ферментов, является основой патогенеза повреждений различного характера вплоть до развития гломерулонефрита, некротических артритов, острого эндокардита, феномена Артюса и т. д.

Л. принимают активное участие в ликвидации аварийных состояний при травматических повреждениях и ожоговой болезни, осуществляя процессы ферментной очистки ран от некротизированных фрагментов тканей.

Нарушение целостности мембран Л. вторичного характера наблюдается при гипоксии, нарушении кислотно-щелочного равновесия, после травм и оперативных вмешательств, при голодании и белковой недостаточности, шоке, изменениях гормонального статуса организма, при артритах различной этиологии и др.

Диагностика лизосомных болезней осуществляется путем определения активности специфических лизосомных ферментов в сыворотке крови и моче. Повышение активности таких ферментов свидетельствует о нарушении стабильности мембран Л. Специфическая диагностика наследственных лизосомных болезней направлена на выявление ферментного дефекта путем определения активности широкого спектра гидролаз в таких типах клеток, как лейкоциты, фибробласты кожи, клетки амниотической жидкости и пр. Большое клин, значение имеет пренатальная диагностика этих заболеваний.

Перспективным подходом к лечению лизосомных наследственных болезней является введение в организм недостающих ферментов в виде липосом, к-рые поступают в клетки путем гетерофагоцитоза и, сливаясь с Л., доставляют ферменты к месту их непосредственного действия.

Реализация леч. действия ряда лекарственных средств осуществляется через Л., гл. обр. путем избирательного изменения проницаемости их мембран. Так действуют, напр., глюкокортикоиды при воспалительных реакциях, салицилаты при ревматизме, стрептомицин при инфекциях и пр.

Библиогр.: Мечников И. И. Лекции о сравнительной патологии воспаления, Спб., 1892; Покровский А. А. и Тутельян В. А. Лизосомы, М., 1976, библиогр.; De Duve С. а. о. Tissue fractionation studies, Biochem. J., v. 60, p. 604, 1955; Holtzma n E. Lysosomes, Wien — N. Y., 1976, bibliogr.; Lysosomes and storage diseases, ed. by H. G. Hers a. J. van Hoff, N. Y., 1973; Lysosomes in biology and pathology, ed. by J. T. Dingle a. o., v. 1 — 4, Amsterdam — L., 1969— 1975.

B. А. Тутельян; H. T. Райхлин (пат.).