Медиаторы воспаления из фосфолипидов клеточных мембран

Е.Л.Насонов, проф., директор НИИ Ревматологии РАМН г. Москва

Фосфолипиды представляют собой сходные по структуре молекулы, состоящие из глицеринового скелета с фосфодиэфирными группами в положении С3, соединенные со спиртовыми полярными группами и двумя эстерифицированными глицерином жирными кислотами в положении С1’ и C2’. Природные фосфолипиды в положении C1’ содержат насыщенную жирную кислоту, а в положении C2’ — ненасыщенную жирную кислоту. С химической точки зрения самой простой формой фосфолипидов является фосфатидиловая кислота (ФК), в которой молекула спирта отсутствует. Эта молекула рассматривается как «фосфатидиловый» компонент более сложных фосфолипидов, название которых зависит от типа спиртовой группы. В клетках человека спиртовые группы состоят из азотистых оснований (холин, этаноламин, серин), глицерина или инозитола. В соответствии с этим фосфолипиды имеют названия: фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилглицерин (ФГ), фосфатидилинозитол (ФИ) и фосфатидилглицерин (кардиолипин). Кардиолипин (КЛ) является уникальным фосфолипидом, состоящим из двух диэфирных фосфатных групп, соединенных молекулой глицерина. Химическая структура полярной «головы» определяет суммарный электрический заряд и ионное состояние фосфолипида. ФХ и ФЭ, имея отрицательно заряженную фосфатную группу и положительно заряженную аминогруппу, электрически нейтральны и называются нейтральными фосфолипидами, ФС, ФГ, ФК, ФИ и КЛ являются отрицательно заряженными или анионными фосфолипидами [McNeil H. P. и соавт., 1991].

Физические свойства фосфолипидов исследованы на модели мембранных систем, наиболее простой из которых является диспергирование липидов в жидкости. В этой ситуации фосфолипиды принимают одну из трех возможных конфигураций: мицеллярную, двухслойную или ламелларную (типичное состояние фосфолипидов биомембран) и гексагональную фазу. Способность фосфолипидов находиться в той или иной фазе зависит как от внутренних свойств молекул (природа «головной» группы, длина и степень насыщения жирной кислоты), так и внешних факторов (гидратация, температура, pH и ионная сила раствора). Присутствие дивалентных катионов, других липидов и белков также влияет на поведение фосфолипидов в системе за счет изменения формы их молекулы, которая в наиболее простых случаях зависит от соотношения площадей, занимаемых гидрофобными жирными кислотами и гидрофильными полярными «головными» группами.

Например, поскольку ФЭ имеет меньшую, чем ФХ «головную» группу и водородный мостик между фосфатной и аминогруппой, постольку уменьшается площадь молекулы в «головной» группе, и он спонтанно занимает гексагональную фазу. Другие фосфолипиды обычно занимают ламелларную фазу, но при изменении липидного микроокружения могут переходить в гексагональную. Ионы кальция индуцируют эту конфигурацию у КЛ за счет связывания с анионной группой, что уменьшает электростатическое отталкивание и площадь «головной» группы.

В клеточной мембране фосфолипиды образуют двойной слой, в котором гидрофобные цепи жирных кислот направлены внутрь мембраны, а гидрофильные полярные группы кнаружи. Мембранные белки прикрепляются периферически за счет полярных или ионных взаимодействий, или включаются в состав липидного слоя. Биологические мембраны обладают «жидкостными» свойствами, так как в пределах одного слоя отдельные липидные молекулы способны меняться местами с соседними со скоростью более миллиона раз в секунду. Обмен липидных молекул между слоями (flip-flop) является значительно более редким событием. Клеточная мембрана обладает выраженной асимметрией в плане распределения различных классов фосфолипидов во внешнем и внутреннем слоях. Холин-содержащие нейтральные фосфолипиды, такие как сфингомиелин и ФХ локализуются на внешней стороне мембраны в сочетании с небольшим количеством ФЭ. Внутренняя (цитозольная) часть ее состоит из небольшого количества ФХ и сфингомиелина, большого количества ФЭ, а также ФС и ФИ. Таким образом, в норме анионные фосфолипиды не присутствуют на внешней поверхности биомембран.

У млекопитающих КЛ локализуется главным образом в сердечной ткани на внутренней мембране митохондрий, где он составляет не менее 20% от всех фосфолипидов. КЛ не выявляется на плазменных мембранах, на которых около 50—60% от общего пула фосфолипидов составляют сфингомиелин и ФХ, 20—30% — ФЭ, 10—15% ФС и менее 5% — ФИ. Сфингомиелин и ФХ адаптируют преимущественно ламелларную конфигурацию и, следовательно, вносят основной вклад в стабильность клеточной мембраны. Хотя ФЭ принимает преимущественно гексагональную фазу, он стабилизируется в клеточной мембране в присутствии других липидов. Однако некоторые специализированные функции клеточных мембран, например, экзоцитоз, требуют транзиторного перехода в другую, гексагональную фазу, и в этом процессе ФЭ, вероятно, играет важную роль.

Мембранная асимметрия фосфолипидов — универсальный феномен, характерный практически для всех клеток [Schroit A. J. и Zwaal R. F. A., 1991]. В настоящее время установлено, что поддержание асимметрии является активным процессом, реализующимся за счет активности АТФ и сульфгидрил-зависимого липидного насоса (аминофосфолипидтранслоказы), который перемещает аминофосфолипиды по направлению к внутренней мембране [Schroit A. J. и Zwaal R. F. A., 1991; Devaux P. F., 1992]. Активация приводит к увеличению движения фосфолипидов между слоями, что сопровождается потерей асимметрии. В частности, тромбоциты при стимуляции утрачивают нормальную асимметрию мембраны, что приводит к увеличению экспансирования анионного ФС. Этот процесс играет важную физиологическую роль в развитии локальной реакции свертывания крови. Кроме того, поверхностная экспозиция ФС (по крайней мере, на эритроцитах) является сигналом для быстрого выведения этих клеток из кровяного русла.

Отрицательно заряженные фосфолипиды создают поверхность, на которой происходит сборка ферментных комплексов двух основных реакций коагуляционного каскада. В одном из них (теназный комплекс) фактор X активируется комплексом фактора IXa и VIIIa, а в другом — протромбиназная реакция, происходит конверсия протромбина в тромбин ферментным комплексом, состоящим из фактора Xa и Va (протромбиназный комплекс). Взаимодействие факторов IXa, Xa и протромбина с липидной поверхностью происходит посредством образования кальций-зависимого мостика между остатками гамма-карбоксиглютаминовой кислоты этих белков и отрицательно заряженными полярными группами фосфолипидов. Связывание с липидной поверхностью приводит к увеличению локальной концентрации и эффективного расположения коагуляционных факторов, что способствует максимальной скорости протекания реакции. Любые вещества, мешающие сборке этих комплексов на фосфолипидной поверхности, в том числе антитела к фосфолипидам потенциально способны повышать уровень образования тромбина и нарушать свертывание крови.

Литература

• Devaux P. F. Protein involvement in transmembrane lipid asymmetry // Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. — 1992. — Vol. 21. — p. 417 — 439.
• McNeil H. P., Chesterman C. N., Krilis S. A. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies // Adv. Immunol. — 1991. — Vol. 49. — p. 193—280.
• Schroit A. J., Zwaal R. F. A. Transbilayer movement of phospholipids in red cell and platelet membrane // Biochem. Biophys. Acta. — 1991. — Vol. 1071. — p. 313—329.

Медиаторы воспаления

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ — БАВ, образующиеся при воспалении,обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов,формирование его местных и общих признаков.

Все медиаторы воспаления или их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее их подразделяют на клеточные и плазменные.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активи­рованном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синте­зировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточ­ную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различ­ных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Чёткую границу между клеточными и плазменными медиаторами воспале­ния удаётся провести далеко не всегда. Предложено множество классификаций медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифици­рующих несколько критериев.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

К клеточным медиаторам воспаления относят биогенные амины, нейромедиаторы, нейропептиды, цитокины, множество секретируемых лейко­цитами агентов — лейкокины, а также оксид азота, производные ВЖК и липидов (липидные медиаторы), нуклеотиды и нуклеозиды.

Липидные МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты — простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо-и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) — наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов — липо-пероксиды.

Арахидоновая и линолевая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути.

Плазменные МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

К плазменным медиаторам воспаления относятся кинины, факторы системы комплемента и факторы гемостаза.

Значение. Таким образом, медиаторы воспаления обусловливают развитие и/илирегуляцию как процессов альтерации (включая изменение обменавеществ, физико-химических параметров, структуры и функции), так исосудистых реакций, экссудации жидкости и эмиграции клеток крови,фагоцитоза, пролиферации и репаративных процессов в очагевоспаления.

Формы взаимодействия медиаторов разнообразны. Некоторые медиаторы депонируются вместе в одних клетках и, высвобождаясь, формируют целый ряд проявлений воспаления. Взаимосвязь отдельных медиаторов или их групп может быть связана с общими закономерностями образования. В соответствии с этим могут преобладать различные проявления воспаления. Из одного субстрата — арахидоновой кислоты — образуются различные медиаторы — простагландины и лейкотриены; и здесь в зависимости от направления синтеза возможны модуляции проявлений воспаления.

Альтерация как компонент патогенеза воспалительного процесса. Первичная и вторичная альтерация в очаге воспаления.

Альтерация — первое и непосредственное следствие повреждающего действия флогогенного фактора и инициальное звено механизма развития воспаления. Альтерация, как первичная, так и вторичная, — сложный комплекс изменений разных сторон жизнедеятельности клеток.

В очаге воспаления выделяют зоны первичной и вторичной альтерации.

Зона первичной альтерации.

Причина формирования:флогогенный фактор, действующий на ткань.

Локализация:место прямого контакта причины воспаления с тканью (эта зона — эпицентр очага воспаления).

Основные механизмы

• Повреждение мембранных структур и внутриклеточных ферментов, а также структур межклеточного вещества.

• Расстройства энергетического обеспечения функций и пластических про­цессов в повреждённой ткани.

• Нарушения трансмембранного переноса и градиента ионов, соотноше­ния их между собой, содержания жидкости внутри и за пределами клет­ки и в зоне альтерации в целом.

Проявления

• Расстройства функции повреждённых, но ещё жизнеспособных участ­ков ткани вне зоны некроза.

• Некроз.

• Значительные физико-химические изменения.

• Различные формы дистрофии.

Зона вторичной альтерации

Причины

• Эффекты флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага вос­паления эффективность его патогенного воздействия значительно ниже).

• Влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной альте­рации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием мета­болических, физико-химических и дистрофических изменений.

Локализация

• Частично в месте контакта флогогенного агента с тканью (там, где сила его воздействия была минимальной).

• В основном вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой зоны значительно больше площади первичной.

Механизмы развития

• Расстройства местных механизмов нервной регуляции в связи с повреж­дением тел нейронов, нервных стволов и/или их окончаний, синтеза, накопления и высвобождения из них нейромедиаторов.

• Нарушение выброса нейромедиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) из нервных терминалей симпатической и парасимпатической сис­темы в очаге воспаления и стадийные изменения чувствительности тка­ней к нейромедиаторам в этом очаге.

• Расстройства аксонного транспорта трофических и пластических факторов (углеводов, липидов, белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим клеткам.

• Стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла и в связи с этим — расстройства кровообращения

• БАВ, поступающие в зону вторичной альтерации из зоны первичной альтерации, а также образующие за пределами очага воспаления.

В совокупности эти изменения обусловливают расстройства обмена веществ, значительные физико-химические сдвиги в зоне вторичной альтерации, развитие различных видов дистрофий и даже некроза.

Проявления

• Изменения структуры клеток и межклеточного вещества тканей, обыч­но обратимые (например, признаки повреждения клеток, архитектуры ткани и др.).

• Расстройства метаболизма (выражается различными отклонениями в об­мене веществ и развитии).

• Умеренные отклонения физико-химических параметров (например, рН, осмоляльности жидкости, температуры тканей, трансмембранного рас­пределения ионов).

• Обратимые изменения функции тканей и органов

Гуморальные и клеточные медиаторы воспаления

По химической природе медиаторы воспаления являются белками и их производными, но они могут быть и небелковыми веществами.

По механизму действия выделяют медиаторы воспаления, действующие преимущественно на сосуды или на эмиграцию клеток. Практически все медиаторы воспаления обладают сразу несколькими эффектами и часто дублирующими действие друг друга.

Медиаторы воспаления. Виды медиаторов воспаления.

Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев воспаления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления.

Именно поэтому БАВ нередко именуют как «пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

Медиаторы воспаления — БАВ,

• образующиеся при воспалении,
• обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов,
• формирование его местных и общих признаков.

Виды медиаторов воспаления.

Все медиаторы воспаления или их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее их подразделяют на клеточные и плазменные.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Чёткую границу между клеточными и плазменными медиаторами воспаления удаётся провести далеко не всегда.

Предложено множество классификаций медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. Поэтому рассматриваемые далее медиаторы воспаления подразделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимися на момент написания учебника представлениями по этому вопросу.

Некоторые пояснения приводятся в тексте этого раздела, а также в статьях «Цитокины», «Хемокины», «Факторы», «Интерлейкины», «Ин-терфероны», «Лейкоциты», «Макрофаги», «Тромбоциты» (см. «Справочник терминов»).

Медиаторы воспаления. Гуморальные и клеточные.

Клеточные медиаторы воспаления

К клеточным медиаторам воспаления относят биогенные амины, нейромедиаторы, нейропептиды, цитокины, множество секретируемых лейкоцитами агентов — лейкокины, а также оксид азота, производные ВЖК и липи-дов (липидные медиаторы), нуклеотиды и нуклеозиды.

По степени задействования различных провоспалительных и противовоспалительных механизмов в развитии воспаления выделяют два альтернативных варианта:

— экссудативно-деструктивное, или гнойное, воспаление;
— продуктивное, или пролиферативно-клеточное, воспаление.

Главной движущей силой воспаления в первом случае становятся обладающие выраженным флогогенным потенциалом нейтрофилы, а также система комплемента и иммуноглобулины (Ig), особенно IgG. Во втором случае отмечают гораздо менее выраженную экссудативно-сосудистую реакцию, преобладающим клеточным элементом инфильтрата бьшают мононуклеары, а в некоторых случаях (например, при гельминтозах) — эозинофилы.

В воспалительном процессе, возникшем в ответ на действие генетически чужеродных агентов (как экзогенного, так и эндогенного происхождения), принимают участие различные регуляторные, исполнительные физиологические и метаболические системы, а также клетки и межклеточные структуры.

Обязательные участники воспаления — стенки микроциркуляторного русла (артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул), особенно их эндотелиоциты, межклеточное вещество с различными стромальными клетками (особенно фибробластами) повреждённых тканей и органов, мигрирующие в очаг воспаления лейкоциты (особенно нейтрофилы, моноциты и лимфоциты), белки повреждённых тканей и плазмы и разнообразного происхождения медиаторы воспаления (лат. mediator — посредник).

Именно медиаторам воспаления принадлежит особо значимая роль в развитии многообразных процессов в очаге воспаления (характере и выраженности вторичной альтерации, сосудистых реакций, экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, расстройств метаболических процессов, взаимодействия между собой клеток и субклеточных структур, пролиферации, репаративной регенерации и др.). К медиаторам воспаления относят различные по химическому строению, интенсивности, длительности действия и месту образования ФАВ.

Эти ФАВ опосредуют многообразное действие на организм как самих флогогенных факторов, так и патогенетических факторов, формирующихся в динамике воспаления.
Следует отметить, что все медиаторы бывают синтезированы в тех или иных клетках.

Причём одни (клеточные) медиаторы образуются и выделяются в очаг воспаления в функционально активном состоянии (гистамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, простагландины Е и I, тромбоксан В2, лейкотриены, продукты ПОЛ и др.).

Другие медиаторы — в функционально неактивном состоянии, в виде предшественников, которые под влиянием соответствующих промоторов в гуморальных средах (преимущественно в плазме) становятся физиологически активными и затем уже поступают в очаг воспаления или какие-либо другие структуры организма (ки-нины, компоненты системы комплемента, факторы системы гемостаза).

Третьи образуются в лейкоцитах (гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах): как циркулирующих в крови, так и усиленно мигрирующих в очаг повреждения клеточ-но-тканевых структур [интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФ), хемо- и лейкокины, гидролазы, катионные белки, кейлоны, фибронектин, оксид озота и др.].

С учётом сказанного по месту приобретения физиологически активного состояния медиаторы воспаления делят на три группы:

— клеточные (локальные, образующиеся в месте повреждения);
— плазменные;
— лейкоцитарные (промежуточные).

Клеточные медиаторы воспаления преимущественно образуются следующими клетками:

— лаброцитами (например, тучные клетки, тканевые базофилы, мастоциты);
— тромбоцитами;
— клетками соединительной ткани;
— клетками эпителиальной ткани;
— клетками нервной ткани.

К клеточным медиаторам воспаления относят следующие:

— биогенные амины (гистамин, серотонин);
— нейромедиаторы (норадреналин, ацетилхолин);
— простагландины (А, В, С, Д, Е, F, I), главным образом Е2 и Ib2;
— тромбоксаны, преимущественно типа А2;

— факторы активации тромбоцитов;
— лейкотриены (А, В, С, Д, Е), главным образом типа В4 (продукты липоксигеназного превращения арахидоновой кислоты);
— продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов мембран клеток (перекиси, гидроперекиси, альдегиды, активные формы кислорода и др.);
— нуклеотиды (АТФ, ц АМФ, ц ГМФ и др.);
— нуклеозиды (аденозин и др.);

— кейлоны и антикейлоны;
— гидролазы повреждённых клеточно-тканевых структур;
— оксид азота эндотелиоцитов и др.

К плазменным медиаторам воспаления относят следующие:

— кинины (брадикинин, каллидин);
— компоненты системы комплемента;
— факторы системы гемостаза (участвующие в изменении активности свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем крови).

К промежуточным медиаторам воспаления относят цитокины (ранее именуемые монокинами и лимфокинами):

— интерлейкины: ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ -6, ИЛ -8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-22, ИЛ-1 —рецепторный антагонист;
— интерфероны: ИФ-а, ИФ-(3, ИФ-у;
— хемокины — факторы хемотаксиса гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов;
— лейкокины (лизосомальные гидролазы, катионные белки, белки острой фазы воспаления, фибронектин и др.);
— кейлоны и антикейлоны и т.д.;

— митогенные факторы — факторы, стимулирующие деление клеток;
— факторы роста — факторы, стимулирующие рост клеток и тканей;
— факторы некроза опухолей (особенно ФНОа);
— колониестимулирующие факторы — факторы, активирующие КОЕ белого, красного и тромбоцитарного ростков костного мозга;
— бактерицидные, цитолитические и другие факторы;
— оксида азот макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов.