Механизмы сосудистых реакций при воспалении

Лекция 13
ВОСПАЛЕНИЕ
• Воспаление — один из самых распространенных общепатоло­гических процессов и лежит в основе многих заболеваний (воспа­лительные заболевания). Неудивительно поэтому, что со времен Гиппократа взгляды на воспаление исторически отражали взгля­ды на сущность болезни вообще. Поэтому воспаление испытало груз всех течений в медицине — гуморализма, целлюляризма, нервизма, физиологизма, а в конце XX столетия — влияние дос­тижений иммунологии, генетики и молекулярной биологии.
ИСТОРИЧЕСКАЯСПРАВКА
Клинические признаки воспаления были впервые описаны римским энциклопедистом Цельсом 2000 лет назад. Он относил к ним красноту (rabor), припухлость ткани — опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). В начале нашей эры греческий врач Гален дополнил эти четыре признака пятым — нарушением функции (functio laesa).
В довирховский период все многочисленные исследования воспаления проводились путем визуальных наблюдений, хотя и предпринимались попытки выделения различных его форм — катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое вос­паление (К.Рокитанский, 1846). Р.Вирхов в “целлюлярной пато­логии” (1858) смог раскрыть механизмы каждого из классиче­ских признаков воспаления: краснота и жар связаны с воспали­тельной гиперемией, припухлость — со скоплением в ткани экс­судата, боль — с повреждением (альтерацией) ткани. Отстаивая свою нутритивную (питательную) теорию воспаления, Р.Вирхов противопоставляет паренхиматозный тип воспаления отдели­тельному (экссудативному).
Важным этапом изучения воспаления в XIX веке явились ис­следования Ю.Конгеймом (1878) сосудистого компонента воспа­лительной реакции, позволившие выдвинуть сосудистую теорию воспаления. Подтверждением этой теории послужило открытие А.С.Шкляревским краевого стояния лейкоцитов и В.В.Подвысоцким (1899) межэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаге воспаления.
К концу прошлого столетия сущность воспалительной реак­ции стала достаточно ясной: это защитно-приспособительная реакция, а назначение ее заключается как в уничтожении аген­та, вызвавшего повреждение, так и в восстановлении поврежденной ткани. Такое толкование воспаления определяет необхо­димость изучения его в филогенезе. Этот труд взял на себя Л.И.Мечников, показавший, что основой воспалительной реак­ции является фагоцитоз, осуществляющийся с помощью клеточ­ных “цитаз”, названных впоследствии лизосомами. Появляется фагоцитарная теория воспаления И.И.Мечникова (1892), наибо­лее аргументированная в “Сравнительной патологии воспале­ния” (1917). Теория Мечникова убеждает в совершенствовании механизмов воспаления по мере эволюции организмов, но она ка­сается лишь фагоцитоза, направленного на уничтожение повреж­дающего агента; репаративная функция воспаления, ее эволюци­онное совершенствование оказались вне поля зрения исследова­теля. Репаративный компонент воспаления был раскрыт лишь в середине нашего столетия исследователями, показавшими роль медиации и клеточной рецепции в кинетике воспалительного процесса.
H.Dale и P.Laidow (1909) первыми открыли первый медиатор воспаления гистамин, a V.Menkin (1948) выделяет из экссудата ве­щество — лейкотаксин, влияющий на состояние сосудистой стен­ки и движение лейкоцитов в очаг воспаления. В дальнейшем сре­ди медиаторов воспаления были выделены биогенные амины, плазменные системы, производные арахидоновой кислоты, кис­лородные радикалы и гидропероксидазы липидов, а также мно­гочисленные медиаторы нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и фибробластов [Серов В.В., Пауков B.C., 1995].
Эти исследования позволили дать наиболее полное, раскры­вающее сущность процесса, определение воспаления.
СУЩНОСТЬИЭТИОЛОГИЯВОСПАЛЕНИЯ
• Воспаление — наиболее древняя и сложная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение, направленная не только на ликвидацию повреждающего агента, но и на восстановление по­врежденной ткани.
Уникальность воспаления в его многоликости. Биологиче­ское его назначение — сохранение вида. Как категория медицин­ская, воспаление — это и проявление болезни, и патологический процесс, направленный на устранение повреждающего начала и репарацию, т.е. на исцеление от болезни.
Этиология воспаления многообразна. Оно может быть вызва­но разнообразными эндогенными и экзогенными биологическими (вирусы, бактерии, грибы, животные-паразиты, антитела и иммунные комплексы), физическими (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температу­ры, пыли и аэрозоли, различные травмы) и химическими (химические вещества, в том числе лекарства, токсины, яды) факторами.
Определение воспаления предусматривает тесную его связь как с иммунитетом (становление иммунитета осуществляется “посредством воспаления” — достаточно вспомнить постинфек­ционный иммунитет), так и с регенерацией (третья фаза воспале­ния — фаза репарации). Связь воспаления с иммунитетом и реге­нерацией хорошо объясняет ставшее аксиомой положение: им­мунологический гомеостаз — это структурный гомеостаз.
ВОСПАЛЕНИЕИИММУНИТЕТ –
КИНЕТИКАВОСПАЛИТЕЛЬНОГОПРОЦЕССА
Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обес­печивается участием всех систем защиты организма в уникаль­ной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, которая составляет сущность воспаления.
Как известно, защиту организма определяют неспецифиче­ские факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ.
Неспецифическиефакторызащитыииммунологическая реактивность [поПетровуР.В., 1982]
 

В становлении иммунитета при воспалении велика роль как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осу­ществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого ак­та фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают уча­стие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов в
системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологиче­ской реактивности. Система комплемента участвует в специфи­ческих реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам ан­тител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что компле­мент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, допол­няет формы иммунологической реактивности. Как видно, вклю­чение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой — си­стемой комплемента.
Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели — элиминации повреждающего агента и репарации тка­ни — характеризуется сменой взаимоотношений клеточных сис­тем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не сле­дует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, мак­рофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки — носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдер­живающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспа­лительной реакции — элиминации повреждающего начала и ре­парации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморе­гулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универ­сальную схему: повреждение → медиация → рецепция → кле­точная кооперация → клеточные трансформации → репарация (схема 16). Воспалительная реакция определяет и последователь­но развивающиеся фазы: 1) повреждения, или альтерации, 2) экс­судации, 3) пролиферации и дифференцировки клеток.
Схема 16. Клеточныесистемызащитыикинетика воспалительнойреакции

Повреждение (альтерация) — обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспа­ления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Вопрос этот не решается однозначно. Одни современные патологи [Robbins S. et al., 1981] не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. А.М.Чернух в монографии “Воспаление” (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней Две фазы. Д.С.Саркисов и В.Н.Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, при­чем не всегда обязательный (В.Н.Галанкин) для развития последующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускает­ся возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция, даже условно допускаемая, исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение.
Многие патологи [Огруков А.И., 1972; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Cottier H., 1980] отстаивают необходимость выделения альтеративной фазы воспаления, характеризующей инициаль­ные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов. Ве­роятно, у патологоанатома есть все основания для сохранения этой фазы, имеющей конкретное морфологическое и биохими­ческое выражение.
■ Следует заметить, что сохранение альтеративной фазы воспа­лительной реакции не оправдывает выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практически отсутствует. Поэтому не­обходимо согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией прошлого, противоречит сути воспали­тельной реакции в ее современном толковании.
Повреждение и медиация — неразрывные компоненты мор­фогенеза воспаления, поскольку медиаторы “рождаются” в са­мом повреждении (альтерации).
Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клет­ками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофа­гами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы “обратной связи”, “дублирования”, “необходимого раз­нообразия” и “антагонизма”.
Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиато­рам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и актива­цию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коа­гуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах — для отгра­ничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосуди­стой реакции — повышение проницаемости, активация хемотак­сиса ПЯЛ и фактора Хагемана — дублируются несколькими ме­диаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реак­ции клеточных медиаторов обеспечивают не только повыше­ние сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструк­цию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреж­дающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.
Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди кле­ток — носителей вазоактивных веществ — лаброцитов, базофилов, тромбоцитов, а антагонистические начала — между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброци­тов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, послед­ние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 17). Среди клеток, несущих ме­диаторы сосудистой проницаемости, возникает “антагонистиче­ское равновесие”, определяющее своеобразие морфологии сосу­дистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.

Клеточные медиаторы — лейкокины, монокины (интерлейкин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток на “поле” воспа­ления — ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов ВВ., Шехтер А.Б., 1981]. Другими словами, клеточные медиато­ры определяют последовательность и долю участия в воспале­нии фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой.
“Дирижером” ансамбля клеточных медиаторов следует счи­тать монокины макрофагов (схема 18). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управ­лять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влия­ют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принима­ют участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компо­нентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги инду­цируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регуляр­ное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фибробластом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983].

Клеточная рецепция играет огромную роль в ло­кальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобули­нов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными нераз­рывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоци­тарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 19).
Схема 19. Межклеточноевзаимодействиепривоспалении

Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на по­вреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссудативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопря­жения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макро­фагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распа­дающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е.Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотноше­ние двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточ­ной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несосто­ятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.
Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспа­ления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряю­щих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувстви­тельности замедленного типа (ГЗТ).
Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из си­стем защиты, как и системы самой соединительной ткани, дела­ют дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее про­явления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко пред­ставленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фаталь­ность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хрониче­ского воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефици­тах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонентов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной ин­фекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспале­нии, особенно вызываемом различными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции — наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).
ВОСПАЛЕНИЕИГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ –ИММУННОЕВОСПАЛЕНИЕ
Связь воспаления и иммунных реакций в сенсибилизирован­ном организме известна давно, со времени формирования C.F.Pirquet и B.Schick (1905) самого понятия “аллергия”. Тот же C.F.Pirquet предложил выделять среди аллергических реакций не­медленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы. Однако лишь после работ R.Rossle (1914) и А.И.Абрикосова (1933) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Ими было показано, что для гиперергического вос­паления характерны не только выраженная экссудация, но и дис­трофические и некротические (фибриноидный некроз) измене­ния соединительной ткани, микротромбы в сосудах, кровоизли­яния.
Потребовалось несколько десятков лет поисков и находок им­мунологии и морфологии для того, чтобы показать, что немед­ленная и замедленная аллергия в своей основе имеет иммунопа­тологические реакции, а последние представлены своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть иммунным [ Струков А.И., 1979]. Важно отметить, что хара­ктер иммунного воспаления, т.е. морфология реакций гиперчув­ствительности, целиком зависит от особенностей иммунопатоло­гического механизма (подробнее см. лекцию 17 “Реакции гипер­чувствительности”).
КЛАССИФИКАЦИЯВОСПАЛЕНИЯ
Классификация воспаления учитывает характер течения про­цесса и морфологические формы в зависимости от преобладания экссудативной или пролиферативной фазы воспаления.
По характеру течения воспаление подразделяют на острое, подострое и хроническое.
Следует заметить, что критерии выделения подострого воспа­ления весьма условны. О хроническом воспалении говорят тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза. Поэтому хроническое воспаление и является основным проявлением дисрегенерации (подробнее см. лекцию 16 “Воспаление, регенерация и дисрегенерация”).
По преобладанию фазы воспаления разли­чают экссудативное и пролиферативное (проду­ктивное) воспаление; каждое из них подразделяется на несколько видов.
О несостоятельности выделения альтеративной формы вос­паления уже упоминалось. Не обосновано и бытующее еще деле­ние воспаления на “банальное” и “специфическое”, так как лю­бая форма воспаления, развивающаяся в результате воздействия того или иного повреждающего агента, может быть названа спе­цифической. Недостаточно оправдано и выделение геморрагиче­ского вида экссудативного воспаления, критерии отличия кото­рого от кровоизлияния практически отсутствуют.
Многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимодействия с другими реакциями организма, биологической сущности — состоятельность защитно-приспособительной реак­ции, клинического значения и др., подлежат дальнейшему изуче­нию и обсуждению.