Метронидазол и азитромицин при воспалении

Статьи

Е.А. Ушкалова

Москва

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий в современном мире. Этим термином объединяют целый спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, в т. ч. числе различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубо-овариального абсцесса и тазового перитонита [1, 2]. Обычно ВЗОМТ развивается как инфекция, восходящая с шейки матки или влагалища. В большинстве случаев ВЗОМТ присутствует сальпингит [1].

Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с частым отсутствием симптомов и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 тыс госпитализаций и 100 тыс хирургических вмешательств [3]. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5 % в год [4]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65 % амбулаторных гинекологических больных и до 30 % – госпитализированных [5]. В развивающихся странах ВЗОМТ обусловливают до 94 % заболеваемости, связанной с инфекциями, передающимися половым путем, частота которых, по данным ВОЗ, достигла в 1999 г. 340 млн случаев [6].

ВЗОМТ имеют полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают возбудители, передаваемые половым путем – Neisseria gonorrhoeae (25-50 %) и Chlamydia trachomatis (25-30 %) [7]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides,Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum [7, 8].

Основные факторы, способствующие и защищающие от возникновения ВЗОМТ, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, способствующие изащищающие от возникновения ВЗОМТ [9].

Факторы	Комментарии
Возраст	Риск наиболее высок в подростковом возрасте в связи с повышенной чувствительностью переходного эпителия шейки матки
Сексуальная активность	Частота заболевания выше у лиц с высокой сексуальной активностью и большим количеством половых партнеров, а также не пользующихся постоянно барьерными контрацептивными методами
Инвазивные процедуры	Риск повышается при проведении таких терапевтических процедур, как дилатация и выскабливание, индуцированный аборт
Внутриматочные устройства	Более высокая частота ВЗОМТ отмечена у женщин, пользующихся внутриматочными устройствами, однако причинно-следственная связь остается окончательно не установленной. Новые гормональные внутриматочные контрацептивы представляются более безопасными
Пероральные контрацептивы	Прогестины обладают протективным эффектом в отношении гонококковой инфекции. Несмотря на повышенный риск инфицирования C. trachomatis, восходящая инфекция у применяющих пероральные контрацептивы наблюдается реже
Бактериальный вагиноз	Отмечена высокая степень ассоциации между бактериальным вагинозом и ВЗОМТ
Орошения	Повышение риска
Социально-экономические факторы	Нищета, ограниченный доступ к медицинской помощи и лечению повышают риск

Особая роль среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, отводится C. Trachomatis. Этот патоген в настоящее время вышел на первое место среди всех возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, причем частота урогенитального хламидиоза (УГХ) постоянно растет. Так, по данным ВОЗ, в 1989 г. в мире было зарегистрировано 50 млн случаев УГХ, в 1995 г. – 89 млн, а в 1999 г. – 92 млн [6, 10]. В США ежегодно регистрируется примерно 500 тыс. новых случаев этой инфекции, однако, по оценке Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), истинная частота УГХ в стране составляет 3-4 млн случаев [11]. Это связано с тем, что у 75-80 % инфицированных женщин и 50 % мужчин наблюдается бессимптомное течение заболевания [10, 11].

В России регистрация УГХ началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении числа случаев впервые установленной хламидийной инфекции [12]. Результаты опроса специалистов здравоохранения свидетельствуют о том, что в Пермской области распространенность УГХ колеблется от 5 до 50 %; в Тверской области он выявляется у 5,5 % практически здоровых лиц, а у пациентов с жалобами, обратившихся за медицинской помощью, – в 40 % случаев; в Санкт-Петербурге инфицировано от 12 до 18 женщин % [13]. Согласно официальной статистике, заболеваемость УГХ в России в 2-3 раза выше, чем гонореей [14].

C. trachomatis выявляется у 65 % женщин с симптомами цервицита или уретрита [15], у 57 % – страдающих бесплодием [10] и у 87 % – с невынашиванием беременности [10]. При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ [11], которые в свою очередь приводят к серьезным осложнениям. К их числу относятся бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 6 раз чаще, чем в популяции, страдают эндометриозом и в 10 раз чаще – хроническим болевым синдромом. Частота внематочной беременности при ВЗОМТ в 10 раз превышает таковую у женщин в целом [16]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ наблюдается примерно в 10 % случаев [1]. При каждом последующем эпизоде риск осложнений повышается. Так, хроническая боль в тазу наблюдается у 12 % женщин, перенесших 1 эпизод заболевания, у 30 % – перенесших 2 эпизода и у 67 % – перенесших 3 и более эпизодов [2] Повторные эпизоды ВЗОМТ ассоциируются с 4-6-кратным повышением риска необратимого повреждения труб [17]. Ежегодные экономические затраты, связанные с ВЗОМТ, составляют в США 4,2 млрд долл. [18].

Таким образом, широкое распространение урогенитальной хламидийной инфекции и ВЗОМТ, их серьезные последствия для здоровья матери и ребенка диктуют необходимость активного выявления и лечения больных женщин и их половых партнеров. С целью предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше [19, 20]. Большое значение для профилактики ВЗОМТ имеет выявление и лечение гонореи и УГХ. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта [2].

Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60 % случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36 % – легкое или среднетяжелое и лишь в 4 % – тяжелое [1]. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются [2]:

невозможность исключения патологии, требующей неотложного хирургического вмешательства, например острого аппендицита;
беременность;
отсутствие ответа на пероральную антимикробную терапию или неспособность больной выполнять или переносить амбулаторный пероральный режим лечения;
тяжесть состояния, тошнота, рвота, высокая температура;
тубо-овариальный абсцесс или подозрение на него;

иммунодефицит Спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен включать большинство потенциальных возбудителей и, прежде всего C. trachomatis и N. gonorrhoeae. В рекомендациях CDC предлагаются два режима терапии (парентеральные) для госпитализированных больных ВЗОМТ и два режима (преимущественно пероральные) для амбулаторных пациенток (табл. 2). Эффективность пероральных и парентеральных режимов была продемонстрирована во многих рандомизированных исследованиях. Работ по непосредственному сравнению пероральных и парентеральных режимов не проводилось. В случаях, когда лечение начинают с парентерального введения антибиотиков, через 24 часа после улучшения состояния пациентку можно переводить на пероральную терапию. Таблица 2. Режимы лечения ВЗОМТ [2]

Режимы		Основные препараты	Дополнительные препараты
Для госпитализированных больных	A	Цефотетан 2 г в/в каждые 12 часов или цефокситин 2 г в/в каждые 6 часов *	Доксициклин 100 мг в/в или внутрь каждые 12 часов **
Для госпитализированных больных	B	Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов	Нагрузочная доза гентамицина 2 мг/кг в/в или в/м, затем поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 часов (или однократная поддерживающая доза 7 мг/кг)
Для амбулаторных больных	A	Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки или левофлоксацин 500 мг внутрь в течение 14 дней	Метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней
Для амбулаторных больных	B	Цефтриаксон 250 мг в/м однократно или цефокситин однократно 2 г в/м одновременно с однократной дозой пробеницида 1 г внутрь или другой цефалоспорин III поколения (например, цефтизоксим или цефотаксим)	Доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней ± метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней

* Поскольку в России цефотетан и цефокситин не используются, их рекомендуют заменять другими препаратами с сильной антианаэробной активностью, в частности, ингибиторозащищенными пенициллинами.

** Доксициклин по возможности следует назначать внутрь, так как инфузия препарата болезненна. Биодоступность доксициклина одинакова при пероральном и внутривенном введении. При тубоовариальном абсцессе часто вместе с доксициклином для усиления антианаэробной активности используют клиндамицин или метранидазол. В нескольких недавних исследованиях была показана эффективность азитромицина в лечении инфекций верхних отделов репродуктивного тракта, однако эксперты считают, что еще недостаточно доказательных данных для его включения в режимы терапии ВЗОМТ В то же время азитромицин рассматривается в качестве основного препарата для лечения УГХ и является эффективным средством профилактики ВЗОМТ. В течение многих лет стандартной терапией УГХ считался недельный курс доксициклина, однако этот режим терапии имеет существенные недостатки. Прежде всего, озабоченность вызывает недостаточная приверженность пациентов лечению [21]. Во-вторых, широкое многолетнее применение тетрациклинов привело к росту устойчивости к ним возбудителей распространенных заболеваний. Кроме того, тетрациклины противопоказаны многим категориям больных, например, детям и беременным и кормящим грудью женщинам. Азитромицин лишен вышеперечисленных недостатков доксициклина. Важно подчеркнуть, что для лечения УГХ его можно применять в однократной дозе (1 г), эффективность которой была доказана не менее чем в 3 сравнительных клинических исследованиях с 7-дневным курсом доксициклина (по 100 мг 2 раза в сутки), в которых участвовали от 86 до 510 пациентов [22-24]. Эффективность азитромицина по результатам клинических исследований составила 91-97 % [25]. Непосредственное сравнение однократной дозы азитромицина и недельного курса лечения доксициклином у больных с хламидийными инфекциями проводилось еще, по крайней мере, в 7 рандомизированных исследованиях [26-32], в которых также была продемонстрирована сопоставимуа эффективность этих режимов. В мета-анализе клинических исследований показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина и по показателю эрадикации возбудителя (94,9 против 95,9 %) [33]. В России Сумамед (азитромицин) успешно применяется в течение многих лет как для лечения острого неосложненного УГХ (1 г однократно), так и для лечения осложненного, длительно протекающего УГХ в курсовой дозе 3 г (по 1 г с интервалом в 7 дней на протяжении трех последовательных недель). Большее удобство применения азитромицина для больных и возможность контроля за приемом однократной дозы со стороны медицинского персонала позволяют обеспечить практически 100 %-ное соблюдение режима лечения [34]. К преимуществам азитромицина перед доксциклином относятся также лучший профиль побочных эффектов, возможность применения у подростков и беременных женщин. Более того, согласно результатам фармакоэкономического исследования, проведенного CDC в США, более высокая стоимость азитромицина по сравнению с доксициклином компенсируется снижением затрат, связанных с ВЗОМТ, хронической болью в тазу, эктопической беременностью и бесплодием Применение азитромицина у женщин с отсутствием симптомов заболевания, но положительными результатами теста на хламидии позволяло сэкономить в 4 раза больше средств по сравнению со стоимостью лечения. Азитромицин являлся затратно-эффективной альтернативой доксициклину в случае, если приверженность терапии последним не превышала 80 % [35]. Меньшая частота побочных эффектов азитромицина по сравнению с эритромицином (препарат выбора для терапии хламидийной инфекции при беременности) и удобство его применения в однократной дозе способствуют тому, что все большее число врачей назначают его беременным женщинам с неосложненным УГХ [21]. Результаты Кокрановского обзора позволяют считать, что однократная доза препарата лучше переносится беременными, чем 7-14-дневный курс лечения эритромицином [36], однако в клинических рекомендациях азитромицин рассматривается как альтернативное средство в период гестации. Эксперты считают, что необходимо проведить длительные крупномасштабные исследования, направленные на изучение безопасности азитромицина у данной категории больных Азитромицину рекомендуют отдавать предпочтение перед доксициклином у пациентов, которые испытывают трудности с соблюдением режима лечения, прежде всего у подростков [2] Таким образом, в настоящее время азитромицин является препаратом выбора для лечения УГХ у небеременных женщин и альтернативным средством для лечения этого заболевания в период беременности. Он также играет важную роль в профилактике ВЗОМТ. Перспективным представляется включение Сумамеда в схемы лечения ВЗОМТ в связи с регистрацией в России лекарственной формы для парентерального введения Этот препарат активен в отношении основных возбудителей заболевания, обеспечивает быстрое создание терапевтической концентрации в очаге воспаления, а также оказывает иммуномодулирующее действие, повышающее неспецифическую иммунологическую реактивность организма. Наличие у Сумамеда лекарственных форм для перорального и парентерального введения позволяет использовать ступенчатую терапию, что, в свою очередь, способствует снижению экономических затрат и повышению качества жизни больной в период лечения. Имеющиеся данные позволяют предположить, что результаты дальнейших исследований позволят расширить показания к применению азитромицина в гинекологии. РЕФЕРАТПрименение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиозаВоспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий. Особое значение среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, принадлежит урогенитальному хламидиозу (УГХ). При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ, которые, в свою очередь, приводят к серьезным осложнениям, таким как бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Рассматриваются современные подходы к лечению ВЗОМТ и УГХ. Подчеркивается, что, наряду с доксициклином, азитромицин является основным препаратом для лечения УГХ у небеременных женщин, что делает его эффективным средством профилактики ВЗОМТ. К преимуществам азитромицина перед доксициклином относятся большее удобство применения и лучший профиль безопасности. У беременных женщин с хламидийной инфекцией азитромицин может быть альтернативой эритромицину. Литература

1. Westrom L, Eschenbach D. Pelvic inflammatory disease. In: Holms KK, Mardh P, Sparling PF et al, eds Sexually Transmitted Diseases, 3rd edn. Chap 58, pp 783-810. New York, USA, McGraw Publishers, 1999.

2. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR 2002;51(RR-6):48-52.

3. 2001 UpTo.www.upto.com,Vol. 9

4. Cromwell PF, Risser WL, Risser JM. Prevalence and incidence of pelvic inflammatory disease in incarcerated adolescents. Sex Transm Dis 2002;29:391-96.

5. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутренних половых органов женщин. М., 1987, 160 с.

6. Donovan B. Sexually transmissible infections other than HIV. Lancet 2004;363:545-56.

7. Гомберг М.А. Современное лечение неосложненной урогенитальной хламидийной инфекции // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000. № 2 (17).

8. Eissa MAH, Cromwell PF. Diagnosis and Management of Pelvic Inflammatory Disease in Adolescents. J Pediatr Health Care 2003;17:145-47.

9. Patel DR. Management of pelvic inflammatory disease in adolescents. Indian J Pediatr 2004;71:845-47.

10. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Хламидийная инфекция в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 1998. № 5.

11. Marra F, Marra CA, Patrick DM. Cost effectiveness analysis of azithromycin and doxycycline for Chlamydia trachomatis infection in women: A Canadian perspective. Inf Dis Med Microbiol 1997;8:202-08.

12. Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом // Consilium-Medicum 2004. T. 6. № 7.

13. Васильев М.М. Диагностика и лечение урогенитальной хламидийной инфекции. 20/06/2004.https://urology.com.ua/modules.php?name=News&file=article&sid=592

14. Машкиллейсон, Гомберг М.А., Соловьев А.М. К проблеме урогенитального хламидиоза // Заболевания, передающиеся половым путем. 1995. № 5. С. 28-33.

15. Kent GP, Harrison HR, Dphil MD, et al. Screening for Chlamydia trachomatis infection in a sexually transmitted disease clinic: comparison of diagnostic tests with clinical and historical risk factors. Sex Transm Dis 1988;15:51-56.

16. Buchan H, Vessey M, Goldacre M, Fairweather J. Morbidity following pelvic inflammatory disease. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:558-62.

17. Hillis SD, Owens LM, Marchbanks PA, Amsterdam LF, MacKenzie WR. Recurrent chlamydial infections increase the risks of hospitalization for ectopic pregnancy and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 1997;176:103-07.

18. Pletcher J, Slap G. Pelvic inflammatory disease. Pediatr Rev 1998;19:363-67.

19. Beigi RH, Wiesenfeld HC. Pelvic inflammatory disease: new diagnostic criteria and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 2003;30:777-93.

20. Ross JD. Pelvic inflammatory disease: how should it be managed? Curr Opin Infect Dis 2003;16:37-41.

21. Adimora AA. Treatment of Uncomplicated Genital Chlamydia trachomatis Infections in Adults. Clin Infect Dis 2002;35:S183-86.

22. Martin DH, Mroczdowski TF, Dalu Z, et al. A controlled trial of a dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. N Engl J Med 1992;327:921-25.

23. Thorpe EM, Stamm WE, Hook EW, et al. Chlamydial cervicitis and urethritis: dose treatment compared with doxycycline for seven days in based practises. Genitourin Med 1996;72:93-97.

24. Nilsen A, Halsos A, Johansen A, et al. A double blind study of dose azithromycin and doxycycline in the treatment of chlamydial urethritis in males. Genitourin Med 1992;68:325-27.

25. Weber JT, Johnson RE. New treatments for Chlamydia trachomatis genital infection. Clin Infect Dis 1995;20(suppl. 1):66-71.

26. Steingrimsson et al. J Antimicrob Chemother 1990;25(suppl. A):109-14.

27. Whatley et al. Int J STD & AIDS 1991;2:248-51.

28. Hammerschlag et al. Ped Pharmacol Ther 1993;122:961-65.

29. Lauharanta et al. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl. E):177-83.

30. Lister et al. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl. E):185-92.

31. Steingrimsson et al. Sex Trans Dis 1994;21;43-46.

32. Stamm et al. JAMA 1995;274:545-49.

33. Lau C-Y, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital Chlamydial infections: A -analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497-502.

34. Petitta ABS, Hart SM, Bailey EM. Economic Evaluation of Three Methods of Treating Urogenital Chlamydial Infections in the Emergency Department. Pharmacotherapy 1999;19:648-54.

35. Haddix AC, Hillia SD, Kassler WJ. The cost effectiveness of azithromycin for chlamydia trachomatis infections in women. Sex Transm Dis 1995;22:274-80.

36. Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000054.

Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

В течение последних лет в Российской Федерации заболеваемость урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и уступает по частоте только трихомониазу. Такая же картина в странах Северной Америки и Европы, где урогенитальный хламидиоз уже много лет является самым распространенным бактериальным ИППП. Хотя доля Clamidia trachomatis (C. trachomatis) как этиологического агента в общей структуре уретритов у мужчин не превышает 50%, именно этот возбудитель остается главной причиной таких уретритов.

Классификация хламидийных инфекций. В принятой в большинстве стран мира международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-Х) урогенитальные хламидийные инфекции подразделяются:

1. На хламидийную инфекцию нижних отделов (неосложненную):

эндоцервицит;
уретрит;
цистит;
вульвовагинит.

2. Инфекцию верхних отделов мочеполового тракта (осложненную):

эпидидимит;
воспалительные заболевания органов малого таза у женщин;
орхит.

Кроме этого, в МКБ-Х выделяют хламидийную инфекцию аноректальной области, хламидийные фарингиты, а также хламидийную инфекцию других локализаций.

Эта классификация более удобна для статистических отчетов, где требуется четкая рубрификация всех болезней. Специалисты нередко в клинической практике видоизменяют МКБ с целью большей адаптации ее для своей работы. Так, для назначения адекватной терапии хламидийных инфекций важно понять, какая из 3 форм урогенитального хламидиоза имеется у больного:

Хламидийная инфекция нижних отделов урогенитального тракта;
Хламидийная инфекция верхних отделов урогенитального тракта;
Персистирующий или рецидивирующий урогенитальный хламидиоз.

Клинические проявления хламидийной инфекции. Чаще всего у мужчин на практике встречается хламидийная инфекция нижних отделов урогенитального тракта – уретриты.

Уретриты, вызванные С. trachomatis, проявляются обычно скудной клинической симптоматикой, хотя могут сопровождаться и признаками острого воспаления, сходными с гонореей. Нередко инфицирование нижних отделов урогенитального тракта у мужчин хламидиями может протекать без какой-либо клинической симптоматики.

Наиболее частые проявления хламидийной инфекции нижних отделов урогенитального тракта у мужчин – это наличие слизисто-гнойных или слизистых необильных выделений из уретры, дизурии (зуда, жжения, болезненности при мочеиспускании), дискомфорт, зуд, жжение в области уретры. При клиническом обследовании у таких пациентов можно выявить гиперемию и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, инфильтрацию стенок уретры, повышенный лейкоцитоз в материале из уретры.

Успешное излечение хламидийной инфекции во многом зависит от выбора правильной тактики терапии, поскольку ошибки на самом начальном этапе болезни, будь то диагностические ошибки или неадекватный выбор антибиотиков, могут привести к тому, что от инфекции избавиться не удастся, что грозит больному серьезными осложнениями.

К наиболее тяжелым осложнениям хламидийной инфекции относят: эпидидимиты, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), бесплодие у лиц обоего пола, болезнь Рейтера, перигепатит, пельвиоперитонит, патологию плода и послеродовую патологию у матери, а также некоторые другие состояния. Их развитие может быть связано не только с хламидиями, но и с другими возбудителями, однако хламидии остаются наиболее частой причиной указанных осложнений.

Основным препаратом для лечения различных форм урогенитальной хламидийной инфекции вот уже более 10 лет является азитромицин. Все основные российские и зарубежные руководства – «Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем» (2005), «Дерматовенерология 2007» (клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов), клинические рекомендации CDC (Centers for Disease Control) (2006), Европейского Руководства по лечению инфекций, передаваемых половым путем (2001), – именно азитромицин относят к препаратам выбора для лечения урогенитального хламидиоза.

Азитромицин был синтезирован в 1983 г. в научно-исследовательском институте «Плива» (Хорватия). Тогда это был абсолютно новый антибиотик, созданный на основе эритромицина, и полученное в результате этого вещество с уникальной химической структурой и исключительными фармакокинетическими свойствами превзошло все показатели своего предшественника. Этот препарат стал первым представителем новой группы антибиотиков – азалидов.

Уникальность азитромицина базируется на его исключительной фармакокинетике. Азитромицин устойчив в кислой среде, благодаря чему хорошо всасывается после приема внутрь (Feise EF et al, 1990). Одновременный прием с пищей уменьшает всасывание на 50%, поэтому препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды. Этого недостатка лишена таблетированная форма препарата, которая может приниматься независимо от приема пищи.

После приема внутрь 500 мг азитромицина биодоступность препарата составляет 37%, а максимальная концентрация в плазме (0,4 мг/л) достигается через 2-3 часа, затем она плавно снижается к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определяется (Комаров Р.В. с соавт, 2001). Этого недостаточно для достижения терапевтического эффекта при лечении инфекций, сопровождающихся бактериемией. Однако липофильность молекулы азитромицина обеспечивает, помимо высокого уровня всасывания в кишечнике, еще и отличное проникновение препарата в ткани. Быстрое проникновение азитромицина из крови в ткани обеспечивается также низким уровнем связывания азитромицина с белками крови, что дает возможность достигнуть быстрого терапевтического эффекта при инфекциях, поражающих клетки и ткани (Foulds G et al, 1990).

Эффективность антибиотиков обычно оценивается путем сравнения активности в условиях in vitro (это показатель минимальной подавляемой концентрации (МПК) и концентрации препарата в сыворотке крови. Эти сравнения могут приводить к ошибочным представлениям о реальной эффективности антибиотика. Для ее оценки необходимо принимать во внимание еще и концентрацию препарата в тканях и месте воспаления. Именно эти показатели азитромицина обеспечивают ему превосходство. В различных тканях концентрации азитромицина в десятки раз превышают концентрации в сыворотке крови (рис. 1).

В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффекты макролидных антибиотков прямо зависят от времени превышения их концентраций над значениями МПК90 возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что, по данным Комарова Р.В. и соавт. (2001), через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 16,8 раза превышали значения МПК и, принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема.

Для антибактериальных препаратов важен не только уровень накопления в тканях, но и соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. Так, концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы, представленные выше (рис. 1), превышали МПК90 для хламидий во все сроки наблюдения, вплоть до 2-х недель (в исследовании LeBell M. et al (1996)).

Полученные данные подтверждают возможность однократного применения азитромицина при неосложненной хламидийной инфекции, когда необходимо 7-дневное воздействие на микроорганизм, перекрывающее 2 жизненных цикла хламидий, а также его назначения короткими курсами с длительными интервалами между ними при осложненном и персистирующем хламидиозе.

Накопление препарата в макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах и транспортировка его с ними к месту воспаления дополняют нацеленное действие азитромицина в очаге инфекции. Показано, что концентрация препарата в месте воспаления в значительной степени превышает его концентрацию в здоровой ткани (Pukander J, 1990).

Способность азитромицина к проникновению внутрь клеток обеспечивает активное воздействие на внутриклеточные микроорганизмы, к которым относится С. trachomatis. При заболеваниях, вызываемых внутриклеточными патогенами, эффект лечения и скорость элиминации возбудителя из организма зависят от уровня концентраций антибиотика внутри клеток (полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, клетки эпителия). Среди всех антибиотиков макролиды характеризуются наибольшей способностью концентрироваться внутри клетки. Азитромицин при этом особенно привлекателен, поскольку соотношение концентраций антибиотика внутри клетки и в экстрацеллюлярном пространстве составляет для него 40 и более. По этому показателю азитромицин превосходит не только эритромицин, но и другие полусинтетические макролиды (Фомина И.П. с соавт., 1996).

В эксперименте установлено, что азитромицин накапливается в лейкоцитах с последующим медленным высвобождением. При этом соотношение внутри-/внеклеточных концентраций в полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах in vitro после 2 ч инкубации с антибиотиком составляет 79, превышая соответствующие показатели для эритромицина в 4-5 раз. Внутриклеточная концентрация азитромицина обнаруживается в течение 24 ч и более. Установлено также, что предварительная обработка клеток азитромицином не влияет на захватывающую, переваривающую и киллерную функции фагоцитов (McDonald P. J. et al, 1991). К дополнительным важным свойствам азитромицина, способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, даже при коротких схемах применения относится концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, из которого препарат высвобождается в очаге инфекции (Glodue R. P. et al, 1990).

Еще одна важная особенность азитромицина – продолжительный период полувыведения – 68 ч, который приводит к тому, что высокие уровни концентрации в месте инфекции, сохраняющиеся в течение продолжительного периода времени (до 10 дней), обеспечивают постоянное активное воздействие на патогенные микроорганизмы (Andriole V. T., 1990, Retsema J., et al, 1990). Сокращение времени приема антибиотика при сохранении терапевтической эффективности очень важный принцип при амбулаторном лечении пациента. По данным различных авторов, только 65% больных полностью выполняют предписания врача. Почти половина лиц, получающих лечение как половые партнеры инфицированных пациентов, полноценно не выполняют режим терапии. По данным Grob P. R., 1992, в течение первых 3-5 дней лечения неисполнительность отмечается приблизительно в половине случаев, на 6-7 день ее уровень возрастает до 71-81%. По этим причинам предпочтение отдается сегодня схемам лечения, предусматривающим однократный или по крайней мере не очень частый прием лекарств. Длительный период полувыведения азитромицина из организма, сохранение эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 4-5 дней после прекращения лечения позволяют проводить укороченные курсы терапии, которые соответствуют по эффективности 10-дневным курсам лечения традиционными антибиотиками (Фомина И.П. с соавт., 1996). Азитромицин остается единственным на сегодня антибиотиком однократного приема для лечения неосложненной хламидийной инфекции. Еще в 1993 г. Lister P. J. et al показали, что однократный прием 1,0 грамма азитромицина не уступает по эффективности 7-дневному курсу доксициклина. Большое удобство применения азитромицина для больных и возможность контроля за приемом однократной дозы со стороны медицинского персонала позволяют обеспечить практически 100%-ное соблюдение режима лечения (Petitta ABS et al, 1999).

Азитромицин метаболизируется в печени, причем 50% выделяется с желчью в неизмененном виде, около 6% выводится с мочой.

При приеме азитромицина могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции.

Механизм действия азитромицина, как и других макролидов, обусловлен влиянием на функцию бактериальных рибосом. Препарат связывается с 50S субъединицей рибосом рибосомы и таким образом подавляет биосинтез белков микроорганизма, оказывая бактериостатическое действие. Бактерицидное действие препарата начинается в концентрациях, превышающих МПК в несколько раз.

Несмотря на представленные обширные данные, касающиеся фармакокинетики азитромицина, многие принципиальные аспекты взаимодействия хламидий и антибиотиков in vitro и in vivo остаются неясными. Поскольку хламидии являются внутриклеточными паразитами, оценка их антибиотикочувствительности возможна только на культуре клеток. Такие трудоемкие и уникальные тесты доступны далеко не во всех лабораториях. Например, в Москве эти исследования выполняются в медико-биологическом центре «Пастер». Лаборатория использует стандартизованную и хорошо изученную методику выявления хламидий в культуре клеток, включая труднокультивируемые персистирующие формы хламидий, а также обладает референсным штаммом хламидий, необходимым для контроля качества исследований. Однако четкой корреляции между результатами исследования чувствительности хламидий в культуре клеток и эффективностью лечения пока не установлено, что может быть связано со сложным жизненным циклом хламидий.

Азитромицин при уретритах нехламидийной этиологии. Азитромицин проявляет высокую активность не только в отношении хламидии, но и других инфекций, которые могут передаваться при сексуальных контактах: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus ducreyi. Mycoplasma hominis в большинстве случаев резистентна к азитромицину.

Азитромицин активен также и в отношении грамположительной (St. aureus, St. epidermidis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, различных видов стрептококков, за исключением штаммов, резистентных к макролидам, и энтерококков) и грамотрицательной флоры (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhallis и др). Эти микроорганизмы также могут быть обнаружены в мочеполовых путях, но их роль в возникновении уретрита не доказана.

Рекомендации по применению азитромицина при хламидийной инфекции. Для лечения больных хламидийной инфекцией нижних отделов урогенитального тракта все вышеназванные руководства в качестве метода выбора рекомендуют однократный прием азитромицина в дозе 1,0 грамм, за 1 ч до еды или через 2 ч после, если препарат используется в капсулах, или независимо от приема пищи при приеме таблеток. Другим препаратом выбора является доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. К недостаткам азитромицина в сравнении с доксициклином можно было бы отнести более высокую стоимость азитромицина. Однако согласно результатам фармакоэкономических исследований, проведенных CDC, более высокая стоимость азитромицина в сравнении с доксициклином компенсируется снижением затрат, связанных с лечением ВЗОМТ, эктопической беременности и бесплодия, возникающими из-за неадекватной терапии, связанной с несоблюдением назначенной схемы лечения, что значительно чаще встречается при назначении доксициклина.

К преимуществам азитромицина перед доксициклином, помимо более высокой комплаентности лечения, относятся лучшая переносимость, а также возможность применения у подростков.

Многие годы достоверных данных о выделении штаммов C. trachomatis, устойчивых к макролидам, не было. Первое достоверное сообщение о выделении от 3 пациентов штаммов C. trachomatis, в отношении которых МПК азитромицина была выше 4,0 мкг/л было опубликовано в 2000 г. (Somani J. et al, 2000). Кроме устойчивости к азитромицину, у выделенных штаммов была выявлена также устойчивость к доксициклину и офлоксацину. Механизмы устойчивости С. trachomatis к макролидам пока не изучены, а ее выявление связано со значительными методическими трудностями. Механизм резистентности к азитромицину может быть генетически обусловлен метилированием рибосом бактерий, что препятствует связыванию азитромицина с субъединицами рибосом. При этом может наблюдаться перекрестная устойчивость к другим макролидам. Пока редкие сообщения об антибиотикорезистентности хламидий к азитромицину клинического значения не имеют и не привели к изменению существующих рекомендаций по лечению этим антибиотиком хламидийной инфекции.

Заключение. Таким образом, уникальные фармакокинетические характеристики азитромицина – продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность этого антибиотика транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, возможность проникновения внутрь клетки, а также простые схемы применения, высокая клиническая эффективность и комплаентность лечения, низкая токсичность сохраняют позицию азитромицина как основного препарата при лечении хламидийных уретритов у мужчин и другой патологии, связанной с хламидийной инфекцией.

Гомберг М. А., доктор медицинских наук

Соловьев А. М., кандидат медицинских наук

МГМСУ, Москва

Ист

Метронидазол и азитромицин при воспалении

Комментарии