Молекулы адгезии в воспалении

  Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной системы является их способность к миграции, что позволяет им осуществлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной адгезии, или адгезивных молекул.

Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на ней в ответ на специфический стимул.

В настоящее время адгезивные молекулы делят, на три большие группы.

1. Суперсемейство иммуноглобулинов

1. ICAM-1 — intercellular adhesion molecule — молекула межклеточной адгезии.
2. LFA-3 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассоциируемый с функцией лимфоцитов.
3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула сосудистых клеток.
4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула нейрональных клеток.

2. Интетрины

1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассоциируемый с функцией лимфоцитов.
2. VLA-1 — very late activation antigen— антиген поздней стадии

активации.              –

3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.
4. МАС-1 —monocyte adhesion complex — адгезивный комплекс моноцитов.

1. LECAM-1 — lectin-like cell adhesion molecule — лектинподобная клеточная адгезивная молекула.
2. GMP-140 — granule membrane protein — гранулярный мембранный протеин.
3. ELAM-1 — endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула.
4. PECAM — platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци- тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.

Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:

Для лейкоцитов:

1. Прикрепление к сосудистому эндотелию;
2. Трансмиграцию через эндотелий; .              .
3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин,

ламинин, коллаген).              ¦

Для лимфоцитов:

1. Прикрепление друг к другу;
2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в периферических лимфоидных органах);
3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.

Для тромбоцитов:

1. Прикрепление к лейкоцитам;
2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.

При осуществлении своих основных функций для реализации иммунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в кооперативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4 приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их функциональное назначение и распределение на клетках.

Таблица 4. Молекулы кооперации основных лимфоидных клеток, их функциональное назначение и распределение на клетках

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспаления представляется следующим образом (рис. 6).


Рис. 6. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления

(объяснение в тексте).

1. Этап атаки. На этом этапе под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селек- тинов. Под их влиянием лейкоцит замедляет движение, приближается к эндотелию и начинает “катиться” по его поверхности.
2. Этап адгезии {прикрепления). По мере приближения под влиянием хемокинов к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию (распластываются).
3. Этап трансмиграции. На этом этапе лейкоциты с помощью ин- тегринов проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Адгезия – жизненно необходимый процесс. Она не только создает контакт между клетками, но и обеспечивает целостность тканей, способствует миграции лейкоцитов и принимает участие в иммунном ответе. Между тем главной функцией адгезивных молекул является обеспечение контакта между клетками. В то же время эти молекулы при контакте клеток проводят дополнительный стимулирующий сигнал. Последний способен передаваться в 2-х направлениях: 1. Внутрь клетки через рецептор при его взаимодействии с лигандом, благодаря чему может наступать пролиферация клетки и секреция цитокинов; 2. Сигнал может передаваться изнутри клетки (например, при её активации фарболовыми эфирами) и, вызывая конформационные изменения самого адгезивного рецептора, повышать его сродство к лиганду. Более того, модулирующие сигналы при адгезии способны получать оба партнера: клетка, несущая рецептор, и клетка, несущая его лиганд.

Адгезивные молекулы делятся на 3 вида: интегрины, суперсемейство иммуноглобулинов и селектины.

Интегрины – это белки, находящиеся на мембране клеток и выполняющие роль клеточных рецепторов. Они тесно связаны с белками, составляющими скелет клетки, через которые проходит сигнал внутрь клеточной структуры. Интегрины состоят из двух субъединиц – a и b, причем на каждую субъединицу b приходится несколько субъединиц a. В настоящее время в семействе интегринов обнаружено более 20 молекул, имеющих непосредственное отношение к адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. На лейкоцитах же экспрессированы адгезивные молекулы, лигандами для которых являются интегрины. Степень функциональной активности интегринов находится под постоянным контролем. В покое они не активны. Когда же под влиянием различных факторов (С5а, IL-8 и др.) осуществляется стимуляция лейкоцитов, происходит временное усиление их адгезии, в которой непосредственное участие принимают интегрины.

Суперсемейство иммуноглобулинов(таким названием оно удостоено потому, что по своему строению сходно с антителами или иммуноглобулинами) включает 3 молекулы, получившие наименование ICAM 1, 2 и 3 (Intercellular Adhesion Molecules). Все они служат лигандами (связками), то есть связующими молекулами для интегринов. Эта реакция осуществляется при обязательном участии молекулы LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лейкоцита), в результате чего происходит адгезия нейтрофилов. Остальные типы клеток могут адгезироваться к цитокинактивированным эндотелиальным клеткам через интегрины VLA-4 (очень поздний антиген – Very Late antigen), представляющие собой рецепторы к ламинину, коллагену и другим белкам, находящимся на поверхности клетки, и к лигандам VCAM-1 (васкулярно-клеточная адгезивная молекула – Vascular Cell Adhesion Molecules). Последняя экспрессируется преимущественно на активированных эндотелиальных клетках.

Молекулы ICAM-1, 2 и 3 выполняют различные функции. Так, при миграции иммунокомпетентных клеток молекула ICAM-3 играет важную роль в передаче сигнала (инициации иммунного ответа) от антигенпрезентирующей клетки (АПК) к лимфоцитам. В этой же ситуации ICAM-2 необходима для взаимодействия лейкоцита с невоспаленным, а ICAM-1 – с воспаленным эндотелием. Кроме того, ICAM-1 обеспечивает взаимодействие премированных (распознавших Аг) лимфоцитов.

Установлено, что экспрессия ICAM-1 важна для успешного цитолиза клеток-мишеней, ибо они, прежде чем подвергнуться уничтожению, обязательно должны быть адгезированы.

Наличие ICAM-1 является неотъемлемой частью таких классических иммунных реакций, как презентация антигена для В- и Т-лимфоцитов, движение лейкоцитов, киллинг, опосредованный лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и нейтрофилами.

Экспрессия ICAM-1 необходима для миграции лейкоцитов в область воспаления, а также для цитолиза клеток, измененных в процессе вирусного инфицирования или новообразования. В то же время умеренная по выраженности и продолжительности экспрессия ICAM-1 играет важную роль в ликвидации воспаления. Следовательно, индукция ICAM-1 способствует восстановлению иммунного надзора и считается необходимой при иммунотерапии опухолей. Между тем, повышение концентрации мембранной ICAM-1 усиливает разрушение тканей при аутоиммунных заболеваниях. И, наконец, эта молекула необходима для апоптоза самих лимфоцитов.

Молекулы ICAM-2 и ICAM-3 открыты сравнительно недавно, и пока еще мало что известно об их роли в течении патологических реакций. Предполагается, что они играют важную роль в костимуляции лимфоцитов.

Селектинывключают в себя 3 гликопротеида, которые находятся на поверхности эндотелия (Е-селектин), тромбоцитов и эндотелия (Р-селектин) и лимфоцитов (L-cелектин). Все они обладают сходным строением – общим для всех них является наличие концевого лектина. Эти молекулы играют важную роль в доставке нейтрофила к очагу воспаления. Лигандами селектинов служат сиалилфукозилированные олигосахариды в составе многих гликопротеинов и гликолипидов мембран клеток, в том числе муциноподобные молекулы. К последним, в частности, относится мукоидный адрессин – клеточная адгезионная молекула (МаdСAM-1), которая за счет взаимодействия с L-селектином лимфоцитов обеспечивает возврат этих клеток в мукозноассоциированную лимфоидную ткань.

Е-селектин появляется на эндотелии лишь после того, как на него подействует IL-1 и TNF.

Р-селектин выявляется на поверхности тромбоцитов или эндотелия под воздействием гистамина и тромбина. Реакция эта кратковременная. В состоянии покоя он находится во внутриклеточных тельцах.

L-селектин постоянно находится на поверхности лимфоцитов, но он способен в течение короткого времени выделяться в окружающую среду и оказывать влияние на передвижение нейтрофилов.

Все селектины участвуют в прикреплении нейтрофилов к эндотелию посредством их адгезии к специфической связывающей молекуле (лиганду), которая располагается на поверхности нейтрофила. Если этот лиганд отсутствует, а подобные состояния встречаются в клинике, то такие люди часто подвержены инфекционным и воспалительным заболеваниям.