Нарушение фагоцитоза фактор хронизации воспаления

Фагоцитоз – это способность определенных клеток (фагоцитов) удерживать и переваривать плотные частицы. Это явление было открыто И. Мечниковым.

Фагоцитоз осуществляется микрофагами (нейтрофилами) и системой мононуклеарных макрофагов.

Мононуклеарные макрофаги

Система (MMS) включает следующие элементы:

промоноциты (костный мозг);
моноциты (кровь);
тканевые макрофаги;
гистиоциты соединительной ткани;
печеночные клетки Куппера;
легочные альвеолярные макрофаги;
свободные и фиксированные макрофаги лимфатической ткани;
плевру и перитонеальные макрофаги.

Клетки мононуклеарной системы объединяет общее происхождение гемопоэтических клеток и саморегуляция.

Моноцитопоэз

Моноцитопоэз – это стимулирующий фактор колонии фибробластов и фактор роста макрофагов, но он же подавляет (отрицательная саморегуляция) интерферон фибробластов и лейкоцитов и т. д.

Процесс фагоцитоза делится на четыре стадии:

Приближение.
Адгезия.
Оседание;
Стадия пищеварения.

Фаза приближения

Фагоцит приближается к объекту – бактериям, мервому клеточному элементу, инородному объекту. При движении под действием хемотаксиса цитоплазма фагоцита образует удлинения (псевдоподии).

Адгезия

Способствует образованию аминополисахаридов на поверхности фагоцитов и перекрытию фагоцитарного объекта белками сыворотки, особенно иммуноглобулинами. Последний механизм по сути является опсонизацией – бактерии и поврежденные клетки перекрываются с IgM, IgG и компонентами комплемента (C3, C5 и др.), что облегчает адгезию к фагоциту.

Адгезия

Поверхность фагоцита заряжена отрицательно, поэтому адгезия лучше, если объект, подлежащий фагоцитозу, заряжен положительно. Менее фагоцитарны отрицательно заряженные объекты, такие как опухолевые клетки.

Оседание

Этап фагоцитации объекта – путь инвагинации. Сначала фагоцит образует углубление, а затем фагосому – вакуоль, содержащую объект, подлежащий фагоцитозу. НАДН-зависимая оксидаза в мембране фагоцитов активируется до образования фагосом; в результате O2 превращается в O 2 ~ (супероксид-анион) и образуется H 2 O 2.

Эти продукты обладают бактерицидным действием, а также вызывают образование свободных радикалов. Под действием пероксидаз и каталаз H 2 O 2 расщепляется и высвобождается молекулярный O 2. Свободные радикалы и активный молекулярный O 2 действуют на мембрану фагоцита и объект, подлежащий фагоцитозу, активируя перекисное окисление липидов.

Липопероксиды и свободные радикалы неустойчивы к лизосомным мембранам и способствуют высвобождению лизосомальных ферментов.

Стадия пищеварения

Лизосомы присоединяются к фагосоме, содержащей фагоцитарный объект. Эти органеллы содержат все ферменты, необходимые для расщепления углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот. В еще неактивной форме они попадают в вакуоль фагоцитов.

Пищеварительная вакуоль образуется при pH около 5,0, близком к оптимальному для лизосомальных ферментов. Активируются лизосомальные ферменты, и фагоцитарный объект постепенно переваривается. Во время стадии пищеварения проницаемость мембраны фагосомы увеличивается, содержимое фагосомы ускользает в цитоплазму, и микрофаг умирает (этому процессу способствует ацидоз). В этом случае фагоцитарный микроорганизм также может сохранять жизнеспособность.

Роль макрофагов в воспалительном процессе

Макрофаги начинают участвовать в фагоцитозе позже микрофагов. Макрофаги также более устойчивы к гипоксии и ацидозу, например, моноциты жизнеспособны даже при pH 5,5.

В очаге воспаления макрофаги выполняют несколько функций:

Фагоцитируют бактериальные остатки, оставшиеся после эвакуации гноя и продуктов распада тканей – очищающая функция;
Высвобождают лизосомальные ферменты – гиалуронидазу, аминопептидазу и др;
Синтезируют компоненты системы комплемента и простагландины.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении

В то же время воспаленная тканевая среда также стимулирует образование фибробластов и фиброцитов. Постепенно появляется новая, богатая сосудами грануляционная ткань.

Фагоцитоз стимулируется продуктами повреждения тканей – внутриклеточные белки, ферменты, полипептиды, аминокислоты, электролиты и т. д., биологически активными веществами, половыми гормонами, тироксином, адреналином, лихорадкой. Но подавляется недостатком стимулирующих факторов, глюкокортикоидов, гликолортикоидов, ацетилхолина, ацетилхолина.

Фагоцитоз

Считается, что клетки плаценты и злокачественные опухоли способны секретировать вещество, которое подавляет функцию макрофагов, иммунологические реакции лимфоцитов и эмиграцию лейкоцитов, что приводит к значительному ослаблению или даже прекращению воспаления.

Объекты, которые фагоциты не могут переваривать, остаются в этих клетках в течение длительного времени и покрываются тонкой пленкой аминополисахаридов. После гибели фагоцитов они повторно фагоцитируются или выводятся из организма. Процесс, при котором фагоцит после переваривания высвобождает часть продуктов своего фагоцитоза в окружающую среду, называется экструзией.

Фагоцитоз – не единственный в организме механизм борьбы с воспалением. Большинство микроорганизмов погибают в условиях ацидоза, а также от ферментов, высвобождаемых во время гибели клеток и функционирования иммунокомпетентной системы.

Нейтрофилы во внеклеточном пространстве секретируют катионные белки, которые могут убивать ферменты без ферментов и фагоцитоза. Таким образом, воспалительные очаги постепенно избавляются от микроорганизмов и мертвых клеток.

Асептическое и острое воспаление

Дальнейшее течение воспаления зависит от того, является ли воспаление асептическим или бактериальным.

В асептических воспалительных условиях, например, вокруг хирургического шва, инородного тела, стенка микрофагов (нейтрофилов) начинает формироваться в течение нескольких часов, достигая максимума в течение дня.

Позже появляется следующий вал макрофагов, который достигает максимума через 2-3 раза. в день. Эмигрировавшие лейкоциты постепенно становятся неподвижными, больше не могут делиться и погибают в течение 3-5 дней. 2-3. на 5 сутки начинает формироваться стенка фибробластов, а на 5 сутки – соединительнотканная капсула.

Таким образом, в случае острого воспаления патогенный агент в организме преобразует белки, которые участвуют в реакции антиген-антитело, медиаторы и модуляторы воспаления, систему фагоцитов и миграцию клеток. В результате заканчивается острое воспаление. Однако, если инфекционные агенты попадают в участок асептического воспаления, например, в результате травмы, это воспаление становится септическим (бактериальным) воспалением.

Бактериальные воспалительные состояния бактерий и токсинов, не вызывающие гиперемии, экссудации и эмиграции лейкоцитов. Между клетками воспаленных тканей и особенно вокруг кровеносных сосудов накапливается все больше и больше микрофагов. Лизосомы микрофагов содержат множество активных ферментов, и эти клетки также начинают процесс фагоцитоза. При пальпации воспаленная ткань в это время кажется плотной, поэтому это называется стадией воспалительной инфильтрации.

По мере прогрессирования воспаления лейкоциты и те тканевые клетки, которые претерпели необратимые изменения во время воспаления, погибают. В этих клетках высвобождаются лизосомальные ферменты, которые расщепляют тканевые белки, белковые и липидные комплексы и другие структуры. Это стадия гнойного размягчения воспаления.

Эти стадии наблюдаются, например, у пациентов с гнойным воспалением перикарда (фурункул), гнойным воспалением апокринных потовых желез (гидраденит) и гнойным воспалением соединительной ткани (флегмона). При вдыхании воспаленная ткань выглядит мягкой, с характерным раскачиванием – флюктуацией. Образуется замкнутое скопление гноя – абсцесс.

Гнойное воспаление перикарда

Гной разрывается в направлении наименьшего сопротивления (либо наружу, либо внутри тела). Если гной попадает в кровоток (пемия), в организме может развиться множество очагов гноя, но под действием микроорганизмов и токсических веществ – угрожающее общее заболевание (сепсис, септикопиемия). Поэтому важно диагностировать накопление гноя и обеспечить хирургический дренаж гноя наружу.

Продолжение статьи

Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.

Поделиться ссылкой:

Источник

Фагоцитоз при вирусной инфекции. Хроническое вирусное воспаление.

Существует множество других опосредованных воздействий, ведущих к несовершенству фагоцитоза при вирусных инфекциях: дефицит Т-лимфоцитов и/или продуцируемых ими лимфокинов, активирующих МФ, нарушения в системе аутостимуляции и аутоингибиции макрофага, выражающиеся в диспропорции биологически активных веществ (компоненты комплемента, интерферон, ферменты и т.д.)

Наиболее тесная связь вирусов в процессе воспаления с макрофагами находит свое отражение в особенностях ферментативно-альтерирующих процессов в бронхолегочной системе. При этом секретируются не сериновые, а металлопротеиназы (коллагеназа, эластаза), ответственные за разрастание соединительной ткани и развитие эмфиземы. В отличие от коллагеназы нейтрофилов коллагеназа, продуцируемая активированными макрофагами, менее активна в отношении коллагена I типа, однако обеспечивает более пролонгированный, менее острый характер деструкции, в основе которой лежит циклическая закономерность: лишенные гликозамино-гликанового окружения и расщепленные коллагеназами пучки коллагена лучше связывают фибронектин и хемотаксические факторы, что способствует притоку их новых порций. Круг замыкается и начинается вновь. Вслед за альтерацией наступает период пролиферации соединительной ткани. Усилению фиброзирующих процессов способствуют и клетки поврежденной легочной паренхимы, которые активируют цепочку Т-лимфоциты – лимфокины – макрофаги.

Особенностью хронического вирусного воспаления, наряду с длительной продукцией металлопротеиназ, является нередкое размножение вирусных агентов внутри макрофага, процесс проникновения через Fc рецепторы значительно облегчается в условиях большого количества противовирусных антител и иммунных комплексов, что нередко отмечается при таких хронических формах бронхолегочной патологии, как хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма. Избыток антител, как показали исследователи США, к сожалению, обладает не только противовирусным, но и выраженным повреждающим воздействием на клетки, в основе которого лежит активный протеолиз.

Несмотря на колоссальную роль макрофагов в развитии воспалительных реакций при вирусных инфекциях, они представляют лишь часть поступенчатой защиты организма. Основные реакции могут быть условно подразделены на два этапа: неспецифический и специфический.

вирусная инфекция

В неспецифический этап воспаления включается следующее:

– презентация антигена Т-хелперам с помощью антиген-презентующих клеток (АПК): макрофагов, клеток Лангерганса в коже, вуалевых клеток лимфатических сосудов и дендритных клеток селезенки;

– секреция активированными АПК растворимых медиаторов воспаления, прежде всего интерлейкина-1 (а и (3 ), который через многообразные клетки-мишени (нейтрофилы, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, фибробласты, гепатоциты и т.д.) стимулирует продукцию ряда других биологических веществ – цитокинов. Последние подразделяют на монокины – продукты моноцитов и макрофагов, а также лимфокины – продукты лимфоцитов.

Монокины (ИЛ-1, фактор некроза опухоли, интерфероны а и (3, a также натуральные киллерныс клетки (НК), появляются в первую очередь (через 1-2 часа от начала вирусной стимуляции) и осуществляют первую линию противоинфекционной защиты.

Лимфокины (большая часть остальных интерлейкинов) регистрируются позднее: так, ИЛ-2 через 2 часа, ИЛ-4 через 4 часа, ИЛ-10 через 6 часов, и, наконец, ИЛ-9 через 24 часа от начала антигенной стимуляции. Пики выработки лимфокинов определяются в пределах от 24 до 72 часов. Более поздние сроки формирования лимфокинов связаны с необходимостью предварительной дифференцировки СД4+ – Т-клеток в хелперы двух основных классов (1 и 2), требующей синтеза ряда новых белков. Лимфокины, как правило, ответственны за вторую специфическую линию защиты.

Несмотря на различное происхождение, принципы действия обеих разновидностей цитокинов одинаковы: выраженная локальность воздействия, преимущественно в очаге поражения органа; при первичной встрече с вирусом цитокины практически не поступают в кровоток и лишь при интенсивном и длительном воспалении, чаще при хронических бронхолегочных процессах и хронических вирусных инфекциях, удается обнаружить значительные уровни монокинов и лимфокинов как в очаге воспаления, так и в крови.

Большое разнообразие цитокинов и нередкая стандартность клеточного ответа на различные стимулы приводит к значительному перекрыванию одних и тех же иммунных защитных реакций. Подобный дубляж обеспечивает большую надежность защиты от чужеродного агента.

Варианты взаимодействия цитокинов чрезвычайно сложны, многообразны и до конца не изучены. Не уточнен характер отношений между макрофагами и Т-хелперами 2 типа. Полагают, что источником иммунного гамма-интерферона (лимфокина) и ИЛ-4, которые соответственно стимулируют продукцию Т-хелперов 1 и 2 типов, могут служить активированные натуральные киллеры и тучные клетки, осуществляющие антигеннеспецифический контроль. Между Т-хелперами 1 и 2 типа на уровне цитокинов отношения взаимоингибирующие, опосредованные через гамма-интерферон и ИЛ-10.

Помимо противовоспалительного воздействия цитокинов, к числу важнейших факторов противовирусной защиты следует отнести антигенспецифическое цитолитическое (ЦТЛ) воздействие Т-лимфоцитов (СД8+). Они представляют собой чрезвычайно важные эффекторы, препятствующие развитию вирусных инфекций, однако при определенных условиях способны повреждать и обширные участки ткани больного. Наиболее существенно, что индукция и экспрессия цитотоксичности лимфоцитов осуществляется в соответствии с основными классами гистосовместимости (HLA -А, -В и -С антигенам у человека). Для индукции Т-цитотоксического ответа вирус обязательно должен быть презентован и распознан в комплексе с клеточными антигенами хозяина, возможно, что при этом вирусный антиген включается в плазматическую мембрану презентующих клеток. Максимум Т-цитотоксической активности наблюдается примерно через 5-9 часов дней от начала ее регистрации, затем образуются клетки памяти; после вторичного контакта с вирусом определенной разновидности цитолитическое и одновременно иммуносупрессорное воздействие Т-лимфоцитов СД8+ выявляется в более ранние сроки. Учитывая эти факты, не удивительно, что более неблагоприятно протекают повторные ОРЗ, обусловленные одной и той же разновидностью вируса, а не частые ОРЗ, вызванные различными вирусными агентами.

– Также рекомендуем “Специфическая противовирусная защита. Иммуноглобулины.”

Оглавление темы “Воспаление в легких.”:

1. Воспаление. Учение о воспалении.

2. Факторы вызывающие воспаление. Внутренние и внешние причины воспаления.

3. Причины выраженности и степени тяжести воспаления в легких.

4. Эксудативная форма воспаления. Виды воспалений бронхов и легких.

5. Респираторные вирусы как причина воспаления бронхов и легких.

6. Воспалительные изменения на уровне субклеточных структур при вирусной инфекции.

7. Своеобразие вирусного воспаления на клеточном уровне.

8. Фагоцитоз при вирусной инфекции. Хроническое вирусное воспаление.

9. Специфическая противовирусная защита. Иммуноглобулины.

10. Воспаление обусловленное вирусами на органном уровне. Парагриппозная инфекция в легких.

Источник

· Уменьшение количества фагоцитов.

· Структурно-функциональные изменения фагоцитов.

· Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие.

Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС.

Виды фагоцитарной недостаточности:

По происхождению ФН делится на:

(а) первичную, т.е. наследственную, врожденную;

(б) вторичную – приобретенную в процессе онтогенеза.

Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже – сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой).

Вторичная (приобретенная) ФН чаще всего является результатом:

· инфекционно-токсических заболеваний и состояний;

· нарушения функций печени и почек;

· системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит);

2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы:

· Лейкопенические;

· Дисфункциональные;

· Дизрегуляторные;

Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролиферации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей радиации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференцировки.

Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и монобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недостаточности – синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций.

Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно:

· подвижности фагоцита;

· адгезивных свойств лейкоцитов;

· поглощения объекта фагоцитоза;

· переработки объекта (эндоцитолиза).

В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты:

· а) мембран – мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом);

· б) энзимов – энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза, прооксидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы);

· в) соотношения белковых фракций плазмы крови – дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов;

· г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

· д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объекта фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

· е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса;

· ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния – ацидоз или алкалоз приводят к ослаблению фагоцитарной активности.

Дизрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами:

· нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза.

· гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает процессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток.

· лейкокинами – физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов;

· высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биогенные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов.

Значение недостаточности фагоцитоза. Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных, так и неинфекционных патогенных факторов.

При ФН возникает значимое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии.

Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25 % от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках ФН существуют и другие не менее серьезные нарушения, обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фагоцитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов.

Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Хорошо известно, что мембрана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины, получившие наименование интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизированными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие структуры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента комплемента (CR3).

Каждый CR3 состоит из a- и b-полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11 и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в b-цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в a-цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток.

В результате дефекта в АЛ-1 (a-цепь интегрина) или в b-цепи интегрина фагоциты пациентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формирования эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ – это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефектом НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O-). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов.

В ферментативных окислительно-восстановительных реакциях с образованием супероксидного аниона и пероксидного катиона водорода самое существенное значение имеет цитохром мембраны фагоцита B558, который состоит из двух цепей протеинов, кодируемых генами 16-ой и X-хромосомами. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой – несколько разновидностей ХГБ, развивающейся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p 47 или p 67 фагоцитарных оксидаз.

Источник