Нарушения белкового обмена в очаге воспаления

ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

В зоне острого воспаления происходят резкие изменения тканевого обмена, что обусловлено, во-первых, повреждением ткани, во-вторых, нарушением регионального кровотока. В зоне воздействия болезнетворного фактора различные клеточные элементы находятся на разных стадиях острого повреждения. В области прямого действия этого фактора быстро развивается тотальное повреждение большого числа клеток, заканчивающееся их гибелью и разрушением. В дальнейшем, вследствие нарушения регионального кровотока, возникновение венозного застоя с экссудацией, эмиграцией и отеком развивается местная гипоксия, которая вызывает нарушение аэробного обмена в более обширном участке ткани, чем зоне повреждения.

Реакция клеток на гипоксию зависит от степени ее выраженности, от типа клеток и их резистентности к действию патогенного фактора. В очаге воспаления происходит угнетение потребления кислорода и активация анаэробных процессов, в результате чего снижается дыхательный коэффициент до 0,5-0,7. Прежде всего активируется гликолиз и в тканях накапливается избыточное количество молочной кислоты, в несколько раз больше, чем в норме. Интенсивный гликолиз свойственен не только тканям, находящимся в условиях повреждения и гипоксии, но и быстро растущим и размножающимся тканям, т.к. обеспечивает их не только энергией, но разнообразными продуктами обмена, используемых в ходе пластических процессов.

– Нарушения жирового обмена. Расщепление жира преобладает над его окислением, в результате чего в ткани накапливаются жирные кислоты, глицерин, кетоновые тела (ацетон, оксимасляная и ацетоуксусная кислота).

– Нарушается белковый обмен, вследствие чего в очаге воспаления накапливается большое количество полипептидов, аминокислот, альбумоза, т.е. идет усиление протеолиз. Увеличивается и дисперсность белков. С нарушением белкового обмена связано и образование биогенных аминов: брадикардина, каллидина и др. В крови, оттекающей от очага воспаления, уменьшается содержание глюкозы, глютатиона, аскорбиновой кислоты, что говорит об ускоренном их использовании в условиях патологии.

– В тканях наблюдается также резкие сдвиги со стороны водно-солевого обмена. При этом из разрушенных клеток в экссудат выходит калий, который является внутриклеточным ионом. При серозном воспалении, когда количество погибших клеток относительно невелико, концентрация калия в экссудате составляет 15-20 мг%, т.е. соответствует содержанию в плазме. При гнойно-серозном воспалении концентрация калия увеличивается до 40-50 мг%, а при гнойном – до 100мг% и более. Концентрация кальция не меняется и по этому отношение калия к кальцию увеличивается в зависимости от вида воспаления. Вследствие накопления недокисленных продуктов обмена возникает местный ацидоз. В норме рН ткани составляет около 7,2. При воспалении, за счет действия буферных систем, особенно фосфатного и белкового, величина рН вначале не меняется, затем, после истощения буферной емкости, снижается. При серозном воспалении имеет место небольшой сдвиг рН, при гнойном он значительный и достигает 6,3-6,4. Редко рН экссудата достигает более низких цифр. При этом концентрация водородных ионов увеличивается в десятки раз. Резко изменяются физико-химические свойства воспаленной ткани. Увеличивается осмотическая концентрация экссудата: норме она равна 7,5-8,0 атм, при тяжелом воспалении достигает 19 атм. Определение осмотического давления по снижению точки замерзания экссудата показало, что депрессия равна 0,6-0,8. Увеличение молярной концентрации веществ связано с гиперкалиемией, Н+-гиперионией, увеличением концентрации недоокисленных продуктов обмена. Кроме того, при ацидозе увеличивается диссоциация солей, что приводит к повышению концентрации ионов и, следовательно, осмотического давления. Коллоидно-осмотическое давление увеличивается за счет высокой концентрации белка в экссудате и благодаря переходу белков из крупно- в мелкодисперсионные. В результате развивающегося ацидоза в очаге воспаления происходит целый ряд взаимосвязанных явлений: активируются протеолитические ферменты, в связи с чем ускоряется расщепление белков, в том числе токсических, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и распада тканей. Развивается миогенная дилятация сосудов и повышается проницаемость их стенки возникает коллоидное набухание белков за счет увеличения их гидрофильности. Возрастание коллоидо-осмотического давление является одним из важных факторов развития отеков. Таким образом, ацидоз и обусловленные им реакции усугубляют нарушение микроциркуляции и обмена веществ в ткани при острой воспалительной реакции.

ЛЕКЦИЯ N2.

ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

В отличие от острого воспаления, хроническое воспаление начинается не с нарушений микроциркуляции и каскада последу­ющих событий в сосудистом русле, а с накопления активирован­ных, или раздраженных макрофагов в каком либо участке тела. Чаще это случается во внутренних органах, где и в норме мно­го макрофагов. К таким органам относится печень, легкие, го­ловной мозг, селезенка, кишечник и ряд других.

Стойкое разд­ражение макрофагов возникает по разным причинам:

– Микробы поглощаются макрофагом и оказавшись в фагосоме не погибают. Более того они могут дaжe ;размно­жаться внутри клетки. В таком случае макрофаги активируются и непрерывно секретирует медиаторы воспаления. К возбудителям, паразитирующим в макрофагах, относятся микобактерии туберкулеза, проказы, возбудители листериоза, токсоплазмоза, лейшманиоза, бруцелеза и многих других хроничес­ки протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний.

– В другой ситуации макрофаги могут переходить в активное состояние не под действием микробов, которые в них паразити­руют, а под влиянием лимфокинов (от греч. – kineo -при­водить в движение)- продуктов сенсибилизирован­ных лимфоцитов из очага воспаления. Как только в зоне будущего воспаления появилось доста­точное число активированных макрофагов, возникают условия для увеличения „зоны мононуклеарной инфильтрации. Это связано с тем, что активированные макрофаги выделяют хематтрактанты, привлекающие в очаг новые клетки. Это лейкотриены С4 и Д4, простагландины группы Е. В то же время активированный макрофаг выделяет промежуточные продукты, из которых могут обра­зоваться хематтрактанты. К ним относятся С2, С4, С5, С6-фракции комплемента, которые затем превращаются в С3а, С3в, С5а, комплекс С5, C6, C7 с высокой биологической актив­ностью.

Макрофаги не только формируют градиент хематтрактантов. но и повышают проницаемость микрососудов. В этом плане осо­бенно активны такие секреты макрофагов, как лейкотриены, фактор агрегации тромбоцитов, супероксидрадикал О2-, колла-геназа, активатор плазминогена и другие протеазы. Они либо разрыхляют базальную мембрану микрососудов, либо сокращают эндотелиоциты и обнажают межэндотелиальные щели, либо оказы­вают то и другое действие.

В результате возникают условия для ускоренного выхода лейкоцитов (прежде всего моноцитов и лимфоцитов) из крови в ткань, где они присоединяются к другим клеткам мононуклеарного инфильтрата: Лимфоциты приходят в инфильтрат не только с кровью, но и лимфой. Моноциты в инфильтратах выделяют фибронектин. Благодаря этому они прочно связываются с соединительной тканью и дифференцируются в зрелые макрофаги. Фагоциты с момента “заякоривания” приступают к активному фагоцито­зу. В реальных условиях макрофаги работают не в изоляции, а в комплексе с другими типами клеток, тоже входящих в состав гранулемы. Лучше всего изучена функциональная кооперация между макрофагами и лимфоцитами.

Во-первых, она необходима для специфического иммунного ответа. Макрофаги поглощают и перерабатывают антигены в своих фаголизосомах. В модифициро­ванном виде эти антигенные детерминанты вновь “всплывают” на цитоплазменную мембрану макрофага. Здесь они вступают в комплексную связь с особыми Ia-структурами. Последние предс­тавляют собой белки, синтез которых находится под контролем генов, детерминирующих силу иммунного ответа. Только в таком сочетании с Ia-структурой антиген распознается лимфоцитом, в мембране которого для этих целей имеются специальные участ­ки или “сайты” (от англ. site – место). Взаимодействия меж­ду макрофагом и лимфоцитом, лежащие в основе специфического иммунного ответа, можно назвать антигензависимыми. Они ра­зыгрываются не только в лимфоидных органах, но и в самой гранулеме. Лучше всего эти взаимодействия прослеживаются при инфекционном воспалении, которое протекает с явлениями аллергии замедленного типа.

Во-вторых, кооперация макрофагов с лимфоцитами может осуществляться независимо от специфического иммунного отве­та. Этот канал связи можно обозначить как антигеннезависимым. Дело заключается в том, что активированные макрофаги выделяют вещества, усиливающие рост лимфоцитов и повышающие их активность. Они получили собирательное название “интер-лейкин-1”. В ответ на это лимфоциты выделяют лимфокины, ак­тивирующие макрофаги. К ним относятся факторы: a) тормозящие миграцию макрофагов; б) усиливающие слияние макрофагов друг с другом и образование гигантских многоядерных клеток; в) повышающие микробицидный потенциал макрофагов.

Острое воспаление может заканчиваться быстро, если не возникнет осложнений в виде гнойной полости (абсцесса).

Хро­ническое воспаление не может закончиться быстро по следующим причинам:

Во-первых, макрофаги в очаге воспаления имеют про­должительный жизненный цикл. Это означает, что они персистируют в гранулеме в течение нескольких недель и даже месяцев. Особенно медленно обмениваются макрофаги в застарелых грану­лемах.

Во-вторых, гранулема – это не застывшее образование. В нее постоянным потоком следуют все новые и новые моноциты, которые притекают с кровью из костного мозга. Если в грану­леме много активированных микрофагов, то приток свежих моно­цитов будет превышать их отток и размеры гранулемы будут расти. Это связано с тем, что активированные макрофаги в гранулеме вырабатывают особые гемопоэтины, которые стимули­руют образование моноцитов в костном мозге. Поэтому до тех пор, пока поддерживается секреция этих гемопоэтинов, приток клеток в инфильтрат будет нарастать и его рассасывание затрудняется.

В третьих, в очагах хронического воспаления сохраняется источник антигенной стимуляции, поскольку микробы персисти-руют в макрофагах. Отсюда макрофаги постоянно стимулируются продуктами сенсибилизированных лимфоцитов и секретируют ме­диаторы воспаления. Это – не единственный путь стимуляции макрофагов. Другие не зависят от присутствия лимфоцитов в очаге. Укажем один из них: макрофаги секретируют протеазы. Протеазы активируют С3-конвертазу, под действием которой об­разуются С3 и C5-фракции комплемента, которые активируют макрофаги. Активированные макрофаги начинают секретировать новые порции протеаз и цикл замыкается, что тоже может явиться препятствием на пути рассасывания гранулемы.

В-четвертых, активированные макрофаги выделяют много H2O2, O2- и повреждают другие клетки в зоне воспаления. Те же факторы могут ускользать из фагосом в цитозоль макрофага и вызывать его повреждение и гибель. Во избежание этого в макрофагах имеется особая система аварийной нейтрализации биоокислителей, которые необходимы для санации очага воспа­ления. В эту систему входят ферменты каталаза, глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза. Фермент супероксиддисмутаза обезвреживает супероксидрадикал O2-. Нарушения в системе антиоксидантной защиты в макрофагах поддерживает воспаление.

Хроническое воспаление периодически обостряется, когда в результате образования хемотоксинов в очаг приходят нейтрофилы и свежие макрофаги с высоким провоспалительным (или флогогенным) зарядом. В гранулеме может идти деструкция (дезорганизация) соедини­тельной ткани. В ответ на это произойдет разрастание новых волокнистых структур и дело может завершиться склерозом с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Именно это приходится наблюдать при циррозах печени после вирусного гепатита, при хронических пневмониях, гломерулонефритах и воспалительных процессах других локализаций.