Окислительный стресс и воспаление

Вступление

Окислительный стресс – это избыточное образование в клетках и тканях активных форм кислорода (АФК), которые не могу быть нейтрализованы антиоксидантами.
Дисбаланс в работе защитных механизмов может приводить к повреждению молекул ДНК, белков, жиров и увеличить вероятность мутагенеза.
Активные формы кислорода в норме образуются в ограниченном количестве и являются необходимой частью процессов поддержания клеточного гомеостаза и функций.
В процессе клеточного дыхания митохондрии продуцируют АФК и органические перекиси.
- При гипоксии в реакциях дыхательной цепи может синтезироваться активная форма азота (АФА), которая в дальнейшем может влиять на синтез других активных соединений.
- Избыточная продукция АФК/АФА, особенно в течение длительного периода, может стать причиной повреждения клеточной структуры и нарушения функции и приводить к соматическим мутациям и предраковым и раковым изменениям; в дальнейшем она может вызывать необратимые изменения в клетках, некроз и апоптотические процессы.

Полифенолы – это натуральные соединения, встречающиеся в растениях, со множеством биологических эффектов. Фенольные соединения и флавоноиды могут взаимодействовать с АФК/АФА и прерывать цепную реакцию до того, как она сильно повредит клетку.

Различные воспалительные стимулы, такие как избыточная продукция АФК/АФА в окислительном фосфорилировании и некоторые натуральные или искусственные соединения, инициируют противовоспалительный процесс с синтезом и секрецией противовоспалительных цитокинов.
Критическую роль в воспалительном процессе играют активация ядерного фактора «каппа би»/ активирующего белка-1 (NF-κB/AP-1) и синтез фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), они приводят к развитию некоторых хронических заболеваний.
Фитохимические вещества, такие как полифенолы, могут модулировать воспалительные процессы.

Это исследование описывает биологические эффекты полифенолов и их возможное противовоспалительное действие.

Отношения между окислительным стрессом и воспалением

Воспаление – это естественный защитный механизм, направленный против патогенов. Оно ассоциировано со множеством патогенетических состояний, таких как микробные и вирусные инфекции, воздействия аллергенов, радиации и токсических химикатов, аутоиммунные и хронические заболевания, алкоголизм, курение и выскокалорийная диета.
Многие из хронических заболеваний, при которых синтезируются АФК, приводят к окислительному стрессу и окислению белков.
- Более того, окисление белков переходит в выброс молекулярных воспалительных сигналов, например, пероксиредоксина.
Данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс играет патогенную роль в заболеваниях, обусловленных хроническим воспалением.
- Повреждения, вызванные им, такие как окисленные белки, продукты гликозилирования и липидное перокисление приводят к дегенеративным изменениям нейронов при заболеваниях мозга.
  - АФК, продуцируемые в мозге, могут модулировать синаптическое и несинаптическое взаимодействие между нейронами, что приводит к воспалению и смерти клеток, а потом и к нейродегенеративным процессам и потере памяти.
Трипептидный гютатион (GSH) – это внутриклеточный тиольный антиоксидант; его низкий уровень вызывает повышенный синтез АФК и приводит к дисбалансированному иммунному ответу, воспалению и инфекции.
Были проведены исследования роли GSH и его окисленной формы, их регуляторых функций и генной экспрессии отдельно от поглощения радикалов.
GSH участвует в окисительно-восстановительной регуляции иммунитета через смешанные дисульфиды между цистеинами и глутатионами.
- Это явление известно как глутатионилирование, осуществляющее свои функции через сигнальные белки и транскрипционные факторы.

Воспалительные стимулы индуцируют выброс PRDX2 – убиквитинового редокс-активного внутриклеточного фермента.

После выброса он работает как редокс-зависимый медиатор воспаления и стимулирует синтез и выброс ФНО-α макрофагами.
Глутатионилирование GSH происходит до или во время выброса PRDX2, что регулирует иммунитет.
Salzano и др. при использовании протеомных методов масс-спектрометрии выявили PRDX2 среди глютатинированных белков, синтезированных in vitro LPS-стимулированными макрофагами.
PRDX2 также является частью воспалительного каскада и может индуцировать выброс ФНО-α.
В классической воспалительной реакции цитокины синтезируются, но PRDX2 не влияет на мРНК или на синтез белка, опосредованный липосазаридом (LPS), хотя впоследствии он и обнаруживается в макрофагах, но в более низком уровне, чем при стимуляции LPS и выработке в окисленной форме.
В исследовании приходят к заключению, что PRDX2 и тиоредоксин макрофагов могут изменять редокс-статус поверхностных рецепторов клетки и позволять индуцировать воспалительный процесс, что делает их новой терапевтической мишенью.
Избыточный окислительный стресс вызывает сильное повреждение клеток мозга при диабете.
- Высокая липидная пероксидация, уровень нитритов, малондиальдегида и общий окислительный статус были ниже в полностью антиоксидантных маркерных ферментах мозга крыс с диабетом.
Также окислительный стресс увеличивает уровень воспалительных цитокинов (напр. ФНО-α) и активирует воспалительные молекулы, например, VCAM-1 и NF-κB, что приводит к дегенерации нейронов и диабетической энцефалопатии.

В Схеме 1 показаны факторы хронического воспаления, связанного с ожирением; воспаление не может рассматриваться как болезнь, а должно рассматриваться как биологический процесс, участвующий в патогенезе многих заболеваний. Совместное лечение значительно снижает концентрацию TBARS и фрагментацию ДНК в легких.

Исследование эффекта экстракта лимонной вербены на аккумуляцию триглицеридов в инсулин-резистеных гипертрофированных 3T3-L1 адипоцитах показало, что полифенолы, входящие в ее состав уменьшают аккумуляцию триглицеридов и генерацию АФК в данных клетках.

Биодоступность полифенолов

Полифенолы – натуральные вещества, однако существуют и синтетические и полусинтетические формы.
Они содержатся в фруктах, овощах, хлопьях, а также в красном вине, чае, кофе, шоколаде и в сухих бобах. Наконец, они есть в травах, специях, стеблях и цветах.
Суточное потребление полифенолов может достигать 1 г и, таким образом, это – наиболее потребляемые фитохимические антиоксиданты.

Полифенолы – это вторичные растительные метаболиты, участвующие в защите организма от ультрафиолетового излучения и патогенов.

Они характеризуются горьким, вяжущим вкусом и специфическим запахом. В растениях обнаружено более 8000 фенольных веществ.
Примерами их являются флавоноиды: флавонолы, флавоны, изофлавоны, антоцианиды и др.
Они могут активировать транскрипционный фактор Nrf2, играющий ключевую роль в защите от окислительного стресса и воспаления.

Факторы окружающей среды также влияют на содержание полифенолов в диете.

Это почва, количество света и влаги, хозяйственные методики и урожайность растения.
При созревании плода также изменяется содержание фенольных кислот.
Биодоступность зависит от пищеварения, абсорбции и метаболизма, а вот количество поступивших полифенолов на нее не влияет.
Большая часть этих веществ представлена в эфирной форме.
Они плохо абсорбируются в кишечнике и сначала гидролизуются ферментами или микрофлорой.
В кровь они поступают в измененной форме.
Некоторая часть может достигать толстого кишечника и метаболизироваться кишечной микробиотой, давая начало некоторым бактериальным метаболитам.
Микромолярная часть флавоноидов и монофенолов обнаруживается в фекалиях.

Полифенолы в окислительном стрессе

Антиоксидантные возможности полифенолов

Антиоксидантная активность полифенолов зависит от структуры их функциональных групп.
Количество гидроксильных групп влияет на такие процессы, как поглощение радикалов и хелатирование ионов металлов.
Антиоксидантная активность определяется возможностью полифенолов поглощать широкий диапазон АФК. Антиоксидантные свойства полифенолов заключаются в подавлении формирования АФК. Это осуществляется ингибированием ферментов, поглощением АФК или усилением антиоксидантной защиты.
Полифенолы могут снижать каталитическую активность ферментов, участвующих в генерации АФК.
При синтезе АФК увеличивается число свободных ионов металлов благодаря подавлению водородной пероксидазы и генерации активных гидроксильных радикалов.
Низкие редокс-потенциалы полифенолов могут термодинамически редуцировать высокоокислительные свободные радикалы, так как они могут хелатировать ионы металлов и свободные радикалы.
- Например, у кверцетина есть возможности к хелатированию и стабилизации ионов железа.

Взаимодействие со свободными радикалами

Полифенолы могут взаимодействовать с неполярными компонентами гидрофобной части плазматической мембраны; эти изменения в мембране влияют на скорость окисления липидов и белков.
Некоторые флавоноиды гидрофобного слоя защищают структуру и функцию мембраны от окислителей.
Взаимодействие полифенолов с синтазой оксида азота (NOS) может модулировать продукцию NO.
Ксантиноксидаза (КО) рассматривается как основной источник свободных радикалов и некоторых флавоноидов, таких как кверцетин. Она подавляет этот процесс. Флавоноиды могут уменьшать активность пероксидазы и ингибировать генерацию свободных радикалов нейтрофилами и активацию этих клеток α1-антитрипсином.

Ингибирование ферментов при окислении

Было показано, что разные полифенолы модулируют активность ферментов, метаболизирующих арахидоновую кислоту, таких как циклооксигеназа (COX), липоксигеназа (LOX) и NOS.
Подавление их активности уменьшает продукцию арахидоновой кислоты, простогландинов, лейкотриенов и NO – одних из ключевых медиаторов воспаления. Развитие воспаления при метаболизме арахидоновой кислоты показано в Схеме 2.

Бактериальные эндотоксины и воспалительные цитокины стимулируют макрофаги с последующим увеличением экспрессии iNOS, синтезом NO и окислительным повреждением.

Полифенолы подавляют LPS-индуцированную экспрессию генов iNOS и ассоциированную с ней активность в макрофагах, что уменьшает окислительное повреждение.

COX и LOX ответственны за продукцию метаболитов и могут усиливать окислительное повреждение тканей.

Некоторые полифенолы могут подавлять их активность.
Окислительное повреждение тканей может усиливаться метаболитами, продуцированными при метаболизме КO. При ишемии активность ксантиндегидрогеназы может преобразовываться в активность КO, что приводит к образованию АФК. Окислительное повреждение снижается при снижении активности КО.

Полифенолы в воспалении

Модулирующие функции полифенолов по отношению к клеткам в воспалительном процессе

При остром хроническом воспалении в животной модели была обнаружена противовоспалительная активность полифенолов (кверцетина, рутина, гесперетина). Таблица 1.
Рутин эффективен только при хроническом воспалении, особенно при артрите, а флаваноны – при неврогенном воспалении, индуцированном ксиленом.
Кверцетин может уменьшать отек лапы, вызванный каррагинаном.
Воспаление, индуцированное LPS может модулироваться даидзеином, глицитином и их гликозидами.

Полифенолы могут влиять на ферментативные и сигнальные системы воспалительного процесса, например,на тирозиновую и серин-теониновую киназы.

Эти ферменты участвуют в пролиферации Т-клеток, активации В-лимфоцитов и синтезе цитокинов. Специфическим ингибитором тирозиновой киназы является генистеин.
Он также вовлечен в пролиферацию Т-клеток, которая сопровождается фосфорилированием тирозина в белковых цепях.
Было также отмечено воздействие полифенолов на секреторную активность клеток.
Лютеолин, апигенин и кверцетин являются сильными ингибиторами б-глюкуронидазы и лизосом, выделенных нейтрофилами.
Эти вещества также ингибируют выделение арахидоновой кислоты из мембраны.

Механизм противовоспалительных эффектов полифенолов

Противовоспалительные эффекты заключаются в поглощении свободных радикалов, регуляции клеточной активности и модулировании активности ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и аргинина, а также в модулировании синтеза других провоспалительных молекул.
Молекулярные противовоспалительные механизмы включают в себя ингибирование провоспалительных ферментов (COX-2, LOX, iNOS), NK-кB, активирующего белка-1 (AP-1), активацию антиоксидантных детоксифирующих ферментов фазы 2 и активацию митоген актиированной белковой киназы, киназы-С и ядерного эритроид 2-связанного фактора.
Эксперименты с фитохимическими веществами показали возможность модулирования других медиаторов воспаления, например, метаболитов арахидоновой кислоты, различных белков, возбуждающих аминокислот и цитокинов. Центральной в воспалительном процессе может быть также активность некоторых вторичных посредников (cGMP, cAMP, киназ и кальция) и некоторых белков и их компонентов (iNOS), цитокинов, нейропептидов и протеаз.

Роль полифенолов в хронических заболеваниях, обусловленных воспалением

Полифенолы и сердечно-сосудистые заболевания

Антиоксидантные свойства полифенолов могут играть положительную роль в воспалении и канцерогенезе.
Благоприятные эффекты наблюдались при включении в диету продуктов с высоким содержанием полифенолов: фруктов, овощей, кофе, красного вина и др. были показаны положительные результаты такой диеты и снижение вероятности ССЗ.
Механизм действия заключается в работе синтазы оксида азота (eNOS) и ее биодоступности для эндотелия.
- В этом регуляторном механизме оксида азота участвуют полифенолы, сигнальные пути, такие как PI3-киназа/Akt и внитриклеточный Са2+, которые фосфорилируют eNOS, что приводит к продукции NO.
Флаванолы и флавонолы тоже могут уменьшать возрастные сосудистые повреждения, взаимодействуя с МАРК и снижать количество транскрипционных факторов, что редуцирует НАДФ-оксидазу.

Полифенолы и неврологические заболевания

Регуляция развития неврологических заболеваний может осуществляться диетой с большим количеством флавоноидов.
Нейродегенеративные заболевания предупреждаются полифенолами путем модулирования нейрональных и глиальных сигнальных путей.
Полифенолы снижают количество транскрипционных факторов NF-κB, реагирующих на р58 и индуцирующих iNOS.
- При исследовании нейровоспалительных процессов в ЦНС выявляется возможная связь между сигнальными путями и транскрипционными факторами и продукцией цитокинов.
Также полифенолы оказывают защиту при нейротоксичности, вызванную конечными продуктами гликолиза (AGEs)

Полифенолы, как альтернативная цель раковой терапии

При достаточном поступлении полифенолов в организм снижается частота возникновения некоторых форм рака.
Так, эти соединения защищают от желудочно-кишечных раков, а полифенолы в овощах и фруктах предотвращают рак толстого кишечника.
Зеленый чай может снижать риск возникновения раков желчных протоков, мочевого пузыря, груди и толстого кишечника.
Механизмы противоракового действия включают в себя элиминацию карциногенов, модификацию сигналов раковых клеток, стимулирование клеточного цикла и апоптоза и модуляцию активности ферментов. Антиоксидантные свойства полифенолов подавляют формирование и развитие рака, например, взаимодействие с активными интермедиатами и стимулируют карциногенез и мутагенез. Флаванол, галлат эпигаллокатехина, содержащийся в зеленом чае, индуцирует апоптоз и предотвращает рост клеток путем взаимодействия с регуляторными и сигнальными белками клеточного цикла.

Заключение

Полифенолы обладают многими свойствами, например, антиоксидантными, противовоспалительными, противоопухолевными, против старения, кардиопротекторными, противораковыми и противомикробными. Они широко представлены в различных патологических ситуациях.
Окислительный стресс активирует медиаторы воспаления, задействованные в некоторых хронических заболеваниях. Окислительный стресс и воспаление, вызванные избыточной продукцией АФК, могут играть важную роль в развитии заболеваний, включая хронические, ассоциированные с воспалением. Употребление продуктов, содержащих полифенолы, может положительно влиять предотвращение и лечение подобных заболеваний. Однако исследований данной проблемы все еще мало.
Более полное понимание механизмов действия полифенолов может помочь точнее определять клинические случаи, при которых потребление полифенолов может быть полезно. Эти исследования также помогут создать новые средства с противовоспалительным эффектом.

Источник:

Tarique Hussain, Bie Tan, Yulong Yin, Francois Blachier, Myrlene C. B. Tossou, and Najma Rahu, “Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us?,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID 7432797, 9 pages, 2016. doi:10.1155/2016/7432797

Источник

Депрессивное расстройство – одно из самых труднокурабельных состояний в психиатрии. До настоящего времени теория моноаминового дефицита представляется основной патогенетической гипотезой развития депрессии и базисом для разработки препаратов с тимоаналептической активностью. Однако она не способна в полной мере объяснить действие таких препаратов. Более того, антидепрессанты не всегда оказываются эффективными, а по данным некоторых исследователей [24], они по эффективности не превосходят плацебо. Cochrane Collaboration, рассматривая все опубликованные и неопубликованные данные по результатам клинических исследований, подготовленных для FDA, выявили, что положительные результаты среди всех испытаний препаратов были зафиксированы только в 51% случаев (хотя по опубликованным данным этот показатель равен 94%) [51, 68]. Однако недостаточная эффективность препаратов может быть обусловлена патоморфозом и самих депрессивных расстройств, их гетерогенностью, атипичностью симптоматики, а также присоединением психических расстройств других регистров.

Рассматривая терапевтический эффект антидепрессантов, следует учитывать, что он является результатом реакций, которые развиваются внутри нейрона более медленно по отношению к начальным биохимическим изменениям [21]. Развитие биохимических взаимодействий на уровне нейрона происходит непосредственно после приема препарата, а редукция депрессивной симптоматики – процесс, значительно отсроченный по времени. Это делает необходимым рассмотрение и других (помимо моноамино-рецепторных процессов) клеточных механизмов развития депрессии, возможно, связанных с изменениями гормонального фона, проявлением воспалительных реакций и состоянием окислительного стресса (ОС).

Метаболический фон любой клетки напрямую зависит от характера информации, поступающей из окружающей внешней и внутренней среды организма. Носителями этой информации являются первичные посредники – гормоны, цитокины, нейротрансмиттеры. Процесс передачи сигнала через клеточную мембрану приводит к активации функциональной активности клеток, опосредованной включением функции вторичных посредников – внутриклеточных веществ, концентрация которых находится под контролем первичных посредников. Одним из представителей вторичных посредников являются активные формы кислорода (АФК) и продукты их метаболизма, в частности продукты перекисного окисления липидов, с которыми связано развитие окислительного стресса. АФК объединяют в большую группу реакционноспособных соединений кислорода, к которым относят супероксидный анион-радикал (О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН), гипохлорид (НОС1), оксид азота (NO), пероксинитрит (ОNОО) и др. АФК участвуют в регуляции программированной гибели клеток (апоптоз), индуцируют или подавляют экспрессию многих генов, осуществляют регулирующую роль в процессах роста клеток и их дифференцировки, клеточной адгезии, свертывания крови [2, 66]. В организме функционируют две взаимосвязанные системы – прооксидантная (ПОС) и антиоксидантная (АОС). С ПОС связывают процессы образования реакционно-способных радикальных продуктов и окислительное разрушение биохимических соединений (белки, липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы) за счет этих соединений. АОС включает ферменты-антиоксиданты и компоненты неферментативной защиты, которые поддерживают концентрацию генерируемых АФК на уровне, обеспечивающем нормальное функционирование клеток. Сбалансированное соотношение между этими двумя системами и самими компонентами антиоксидантной защиты необходимо для нормального течения метаболических процессов в тканях. Любая стрессорная реакция организма сопровождается нарушением баланса в этих двух системах, что сопряжено с развитием в организме ОС.

Исследования последних лет показали, что депрессии сопутствует состояние хронического ОС, сопряженного с иммунным ответом организма, воспалением в пределах и вне ЦНС, нейродегенерацией и снижением нейрогенеза [28, 44]. В течение последних 20 лет особенно большое внимание уделяется процессам воспаления, развитие которого тесно связано с ОС. Применительно к патогенезу депрессии процессы развития воспаления рассматриваются с учетом следующих изменений: 1) развитие ОС, с которым связана деструкция липидов, ДНК, белков, углеводов, истощение антиоксидантной ферментативной и неферментативной защиты, в том числе снижение в крови концентрации цинка, коэнзима Q10, витаминов С и Е, восстановленного глутатиона [18, 29, 42, 67]; 2) нарушение метаболизма триптофана (TRYCAT) [3, 45]; 3) снижение содержания &ohgr;3-полиненасыщенных жирных кислот (&ohgr;3-ПНЖК) [61]; 4) возникновение прогрессивных структурных изменений в головном мозге [7], приводящих к когнитивным нарушениям и сопряженных с появлением признаков нейродегенерации, апоптоза и снижения нейрогенеза [22, 28, 43, 46, 61, 67, 71].

В 1993 г. был опубликован первый обзор по теме воспалительных процессов в нервной системе[1] при депрессии [35]. В дальнейшем возникло направление, связанное с изучением такого воспаления при психических расстройствах. В связи с этим следует отметить, что у пациентов с депрессией выявляются высокие уровни воспалительных биомаркеров [42]. К этому можно добавить, что распространенность депрессии выше у пациентов, получающих гемодиализ, интерферон-α, иммунотерапию и у женщин в послеродовом периоде [44].

В настоящем обзоре представлены современные представления о роли воспаления и ОС в нервной системе при депрессии.

Первоначально «воспалительная», или «цитокиновая», теория депрессии была основана на выводах о повышении уровня провоспалительных цитокинов, продуцируемых моноцитарными макрофагами (интерлейкин-1β, -6, фактор некроза опухоли-α) и Т-лимфоцитами (интерферон-γ, интерлейкин-2). Было обнаружено [56], что цитокины связаны с различными патофизиологическими сдвигами, которые характеризуют депрессию. Они включают нейромедиаторный обмен, нейроэндокринные функции, синаптическую пластичность и собственно клинические проявления заболевания.

В экспериментальных работах, проведенных на животных, оценивались поведенческие реакции, предположительно обусловленные воспалением в нервной системе, которые включали анорексию, нарушения сна, снижение двигательной активности, ангедонию и когнитивные расстройства. Сходные симптомы наблюдаются при различных заболеваниях у человека, которые связаны с влиянием как непосредственно инфекционных агентов, так и цитокинов [26, 29].

Провоспалительные цитокины влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина [3, 29, 61]. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии у больных с депрессией [46]. Некоторые исследователи [41] считают, что развитие депрессии в большей степени связано не с нарушенным метаболизмом серотонина, а ОС и эксайтотоксичностью – процессом, ведущим к повреждению и гибели нервных клеток.

Развитие депрессии на фоне ОС сопряжено с интенсивной генерацией АФК и снижением активности отдельных ферментативных и неферментативных компонентов АОС. В крови больных депрессией выявлен низкий уровень цинка, кофермента Q10, глутатиона, аскорбиновой кислоты, витамина Е, альбумина, триптофана, тирозина, &ohgr;3-ПНЖК [29]. Все отмеченные изменения вносят вклад в снижение общей антиоксидантной активности и коррелируют с тяжестью депрессии [9, 37-39].

Нарушение сбалансированности компонентов антиоксидантной активности приводит к изменению и отдельных метаболических процессов, и функционального состояния клеток [25, 48]. Так, коэнзим Q10 является не только антиоксидантом, но и проявляет противовоспалительное действие, влияя на синтез цитокинов. Снижение уровня коэнзима Q10 может быть ассоциировано с нейрокогнитивными расстройствами, наблюдаемыми при депрессии. Специфические антиоксиданты (коэнзим Q10, липоевая кислота, глутатионпероксидаза) защищают митохондрии и ДНК от окислительного повреждения [25, 29, 32]. При депрессии в результате снижения их уровня наблюдается нарушение митохондриальной функции. Это приводит к дефициту АТФ, необходимому для функционирования синапсов и нейронов. Речь идет о своего рода «клеточной энергетической депрессии», которая сопровождается активацией апоптоза за счет интенсивного поступления цитохрома-с из митохондрий [59].

Упоминавшееся выше снижение содержания &ohgr;3-ПНЖК при депрессии связано со снижением концентрации цинка, который является важным кофактором фермента, участвующего в их синтезе [29, 38]. Напомним, что цинк ингибирует секрецию кортизола [12]. Синаптический цинк функционирует как натуральный аллостерический модулятор 5-HT1A рецепторов и может оказывать влияние на активность гиппокампа и метаболизм серотонина [6]. В свете этих данных представляют интерес наблюдения, свидетельствующие о том, что прием &ohgr;3-ПНЖК значительно снижает проявления депрессии у пациентов с большой депрессией, а также у женщин пожилого возраста с депрессивными расстройствами [30, 57].

Таким образом, для депрессии характерны интенсивная генерация АФК и сниженный уровень АОС, что приводит к окислению биомолекул клеток. Усиливается интенсивность перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует повышение в сыворотке крови больных депрессией продуктов окисления липидов, что также коррелирует со степенью ее тяжести.

Считают [19, 58], что одним из механизмов, с которыми может быть связано развитие депрессии, являются нейродегенерация и снижение нейрогенеза, в частности, в гиппокампе. По мнению М. Maes [40], клеточно-опосредованная иммунная активация и процесс воспаления приводят к нейродегенерации при депрессии. В связи с этим рассматривается роль повышения уровня кортикостероидов при депрессии, сопровождающегося увеличением продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ИЛ-6 [36] (соответственно, проявление нейродегенерации и снижение нейрогенеза в гиппокампе объясняют гиперсекрецией глюкокортикоидов [58]), но при этом принимается во внимание, что провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ФНО-α и в меньшей степени ИЛ-6, а также процесс ОС могут непосредственно вызывать нейродегенерацию и снижение нейрогенеза [40].

Однако депрессия характеризуется структурными изменениями не только в гиппокампе, но и в префронтальной коре, миндалине, передней части поясной извилины и базальных ганглиях [14]. Что касается гиппокампа, то речь идет об уменьшении его объема, что может быть вызвано гибелью его нейронов, структурной патологией нейронов и глиальных клеток [13, 63] и снижением нейрогенеза, обусловленных низким уровнем нейротрофинов, в частности нейротрофического фактора мозга [5, 60, 65].

Таким образом, по современным данным, в основе прогрессивных структурных изменений ряда областей головного мозга при депрессии, предположительно, лежат процессы, связанные с воспалением, нейродегенерацией и ОС [4, 28, 32, 46, 61].

При рассмотрении перечисленных выше процессов нельзя не принимать во внимание и отмечающиеся при депрессии гормональные нарушения, в частности изменения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В развитии таких нарушений ключевую роль могут играть свободнорадикальные процессы [1]. Нарушение структуры клеточных мембран и изменение функциональной активности рецепторного аппарата за счет свободнорадикальных продуктов в первую очередь связано с окислительной деструкцией белков и липидов. Повышенный уровень кортизола в плазме крови больных с депрессией может быть обусловлен либо окислительной деструкцией белков рецепторного аппарата клеток, либо нарушением превращения его в неактивный кортизон за счет снижения активности цитохромом Р450, 11-b-гидроксилазы при состояниях ОС [50]. Не исключено, что у больных депрессией окислительной деструкции подвергаются нуклеиновые кислоты, кодирующие рецепторные белки. Было установлено, что введение крысам антидепрессантов приводит к повышению содержания м-РНК белков рецепторного аппарата кортикостероидов и увеличению их рецепторносвязывающей способности [11]. Сказанное привело к выводу, что изменение гормонального статуса при депрессии тесно связано с ОС и процессами нейровоспаления [28, 62].

Однако в настоящее время остается нерешенным вопрос – что является пусковым механизмом депрессии. Нельзя исключить, что таким механизмом может выступать ОС как компонент общей стрессорной реакции организма. На его фоне развивается воспалительная и иммунная дисрегуляция, что может влиять на метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринную функцию, синаптическую пластичность и изменение цикличности (функции нейронов).

Если воспалительные процессы в нервной системе рассматривать как один из механизмов развития депрессии, можно было бы ожидать, что лечение антидепрессантами должно оказывать и противовоспалительный эффект. Такой эффект был отмечен при исследовании стимулятора обратного захвата серотонина – тианептина, ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина – бупропиона, а также обратимого ингибитора МАО-А – моклобемида [33, 44]. При использовании экспериментальных моделей депрессии на животных было установлено, что антидепрессанты увеличивают уровень антиоксидантов, стабилизируют окислительное и вызванное стрессом повреждение клеток [44] и подавляют выработку ИЛ-1β, ФНО-α [16, 28]; они уменьшают также воспалительные изменения, вызванные действием цитокинов и редуцируют индуцированные цитокинами симптомы депрессии [69]. Трициклические антидепрессанты и

СИОЗС подавляют продукцию ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α [28]. Антидепрессанты также уменьшают активацию микроглии и метаболизм окиси азота в мозге [27, 33]. Кроме того, в ряде работ было отмечено, что при депрессии противовоспалительное действие, помимо антидепрессантов, оказывают также литий [53], вальпроаты [70], &ohgr;3-ПНЖК [33], атипичные антипсихотические средства [8, 23], электросудорожная терапия [20], физические упражнения [55]. Важно, что разработка новых антидепрессантов будет осуществляться с учетом выраженности их противовоспалительного действия [47].

К сказанному выше можно добавить, что антагонисты цитокинов могут вызывать побочные эффекты и блокировать только один цитокин [34]. Была установлена [52] эффективность в отношении симптомов депрессии ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба, но при этом отмечалось [41] развитие побочных эффектов, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы. Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают преимущественно желудочно-кишечные побочные эффекты, увеличивая проницаемость кишечника, что может приводить к периферическому воспалению из-за бактериальной транслокации [10]. В связи с этим применение &ohgr;3-ПНЖК может быть одним из наиболее перспективных вариантов лечения, который является безопасным и хорошо переносимым, тем более что в соответствии с эпидемиологическими исследованиями при депрессии были обнаружены низкие уровни &ohgr;3-ПНЖК в периферических тканях, крови [31] и в ткани головного мозга [49]. Однако клинические исследования эффективности &ohgr;3-ПНЖК при депрессии дали противоречивые результаты. Их применение рекомендовано пока женщинам в период беременности [15, 17, 64], детям, подросткам [54] и лицам пожилого возраста с сопутствующей соматической патологией и непереносимостью традиционной фармакотерапии.

Подводя итог изложенным в настоящем обзоре данным, можно утверждать, что воспалительная теория открывает новые перспективы для дальнейшего изучения патогенеза депрессии. С ее разработкой может быть связано создание новых подходов к лечению депрессивных состояний. Она может стать также важным звеном, связывающим психиатрию и соматическую медицину.

Источник