Оксид азота маркер воспаления

Измерение концентрации фракционного оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (FeNO) – это количественный, неинвазивный, простой и безопасный метод измерения поражения дыхательных путей. FeNO тест является инструментом оценки заболеваний дыхательных путей, в том числе астмы.

Какую информацию дает измерение FeNO

В последние годы ведущие ученые и врачи-практики пришли к мнению, что измерение и воспаления, и степени сужения бронхов является оптимальным способом диагностики, лечения и контроля симптомов астмы.

В 90-е годы ХХ века было обнаружено, что пациенты с астмой имеют высокий уровень FeNO на выдохе, который снижается в ответ на лечение кортикостероидами. Поэтому определение FeNO была предложено как потенциальный неинвазивный метод диагностики астмы и мониторинга реакции на противовоспалительную терапию.

К преимуществам определения FeNO относятся:

неинвазивный характер теста;
простота повторных измерений;
относительно простое использование у пациентов с сильной обструкцией дыхательных путей, для которых трудно выполнять другие методы исследования.

Обструкцию дыхательных путей традиционно можно измерить с помощью спирометрии. В сочетании с ней определение FeNO предоставляет врачу дополнительную объективную информацию о состоянии дыхательных путей и помогает в использовании традиционных клинических инструментов (сбор анамнеза, физикальный осмотр и тесты на функции легких).

Ведь при диагностике хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая астму, обычные тесты, в частности, провокационный и тест на обратимость FEV1, только косвенно ассоциируются с нарушением дыхательных путей. Поэтому параллельное измерение FeNO позволяет установить эозинофильный характер воспаления в бронхах и с большей вероятностью ожидать хорошего ответа на стероиды.

Итак, измеряя уровень FeNO, врач может установить степень эозинофильного воспаления дыхательных путей. С помощью FeNO теста также определяются:

потенциальная потребность пациента в кортикостероидах;
степень реакции больного на них;
соответствие дозировки лекарств потребностям больного.

Что такое NO

Оксид азота (NO) – биологический медиатор у человека и животных. Он присутствует в выдыхаемом воздухе у всех людей.

NO играет ключевую роль практически во всех аспектах биологии легких, в том числе при развитии их заболеваний, включая астму. Поэтому пациенты с астмой и имеют высокий уровень NO в выдохе.

Этот газ обладает бактерицидными и цитотоксическими эффектами и может защищать хозяина. С другой стороны, NO может выступать как провоспалительный медиатор, делающий человека склонным к развитию гиперреактивности дыхательных путей (AHR). Однако в физиологических условиях NO действует как слабый посредник расслабления гладкой мускулатуры и защищает от AHR.

В выдыхаемый воздух NO попадает из эпителия дыхательных путей, где он образуется. Таким образом, выдыхаемый NO может рассматриваться как косвенный маркер регулирования воспаления дыхательных путей.

Когда проводится тест FeNO

Общие причины для проведения FeNO теста могут быть такими:

Помочь в оценке этиологии респираторных симптомов.
Определить фенотип эозинофильной астмы.
Оценить потенциальную реакцию на противовоспалительные средства или их отсутствие, в том числе на ингаляционные кортикостероиды.

В частности, у детей, для которых трудно провести спирометрию, высокие показатели FeNO позволяют более уверенно назначить стероиды. Ведь один из методов подтверждения диагноза бронхиальной астмы – хороший ответ на базовую противовоспалительную терапию ингаляционными стероидами в течение 1-3 месяцев.

Установить базовый уровень FeNO во время периода ремиссии для дальнейшего мониторинга хронической устойчивой астмы.
Определить необходимость изменения дозы противовоспалительных препаратов: уменьшение или увеличение дозировки или прекращение их приема.
Помочь в оценке корректного подбора противовоспалительных препаратов.
Оценить, как поражение дыхательных путей сказывается на контроле астмы, особенно в присутствии других осложнений, например, синусита, тревожности, поражения желудка и пищевода, ожирения или длительного действия аллергена.
Использование FeNO рекомендуется при диагностике воспаления эозинофильных дыхательных путей, для определения характера ответа на стероиды у людей с хроническими респираторными симптомами, вероятно вызванными воспалением дыхательных путей.

Кроме того, предлагается использовать FeNO для диагностики астмы в ситуациях, когда необходимы объективные доказательства.

Как быстро и точно измерить уровень выдыхаемого оксида азота

Быстро и точно измерить FeNO можно с помощью NIOX®. Это широко применяемая неинвазивная медицинская технология, которая позволяет клиницистам объективно оценить воспаление дыхательных путей путем быстрого измерения фракционного оксида азота в выдохе.

Для получения точного результата примерно за 1 минуту нужно лишь одно успешное измерения.

Интеграция NIOX VERO с другими инструментами мониторинга может обеспечить более широкое понимание оценки и способов лечения астмы.

На сегодня проведено более 18 миллионов тестов с помощью устройства NIOX2, которое предоставило врачам возможность точного диагностирования и лучшего персонального контроля всех больных астмой, ассоциированной с воспалением дыхательных путей.

Исследования показали, что регулярное определение FeNO у больных астмой с помощью NIOX помогает измерять аллергическое/эозинофильное воспаление дыхательных путей, оптимизировать дозу кортикостероидов и уменьшить приступы астмы до 50 %.

Источник

Оксид азота (NO) в начале изучения связывали с воспалением. При вос¬палении макрофаги выделяют NO, который может ингибировать важные груп¬пы ферментов синтеза АТФ, ферменты цикла Кребса и синтеза ДНК. В орга¬низме NO образуется из аргинина с участием синтазы оксида азота [1,3,4,12].

Оксид азота, молекула со свойствами радикала, позволяет этому соеди¬нению как активировать свободнорадикальные реакции, так и ингибировать их. Оксид азота относится к факторам антимикробной защиты организма. Он уничтожает множество типов патогенных микроорганизмов (вирусы, бакте¬рии, грибы, простейшие) или останавливает их рост. Бактериальные продукты (токсины) индуцируют в макрофагах синтез ФНО, который индуцирует синтазу оксида азота. В макрофагах, нейтрофилах, гепатоцитах синтез оксида азота определяет индуцибельная синтаза оксида азота. В настоящее время NO-синтазы, специфичные для разных тканей и клеток, достаточно хорошо изуче¬ны [1,3-5,12]. Из гепатоцитов выделена и описана индуцибельная NO-син¬таза [1]. Данная синтаза оксида азота имела уникальные свойства, характерные как для индуцибельных (индуцируется комбинацией факторов: интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, интерферон и липополисахарид), так и для кон¬ститутивно экспрессируемых NO-синтаз, и является основой неспецифической резистентности организма. Оксид азота стимулирует синтез простагландинов за счет активации циклооксигеназ [5], усиливает антиоксидантную защиту, ак¬тивируя продукцию глутатиона и супероксиддисмутазы [27]. Особый интерес представляет способность оксида азота экспрессировать синтез ряда важней¬ших белков и ферментов, белки антиоксидантной защиты, а также влиять на активность многих белков и ферментов – гуанилатциклазу, рибонуклеотидредуктазу, компонентов дыхательной цепи митохондрий и гликолиза, белков типа цитохрома Р450 [7]. Нитро- и другие азотсодержащие соединения метаболизируются до нитритов и нитратов, также могут вновь восстанавливаться до NO за счет наличия нитритредуктазной активности у гемсодержащих белков (гемоглобина, миоглобина, цитохромоксидазы, цитохрома Р450). Ферментной системой цитохром Р450 зависимых монооксигеназ микросом гепатоцита метаболизируются канцерогены, большинство лекарств и эндогенные субстраты, такие как холестерин, стероиды, простагландины, жирные кислоты. При забо¬леваниях печени подавляется активность гидроксилазы, то есть процесс цито¬хром Р450 зависимого гидроксилирования. Механизм угнетения цитохрома Р450 имеет свободнорадикальную природу.

Метаболический синдром, проявлениями которого являются абдоми¬нальное ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа и тканевая инсулинорезистентность, приводит к патологическим изменениям в печени в 30% случаев: к жировой дистрофии печени – стеатозу или к жировой дистрофии печени с воспалением – стеатогепатиту [15-18].

Формирование стеатогепатита сопровождается воспалительно-некроти¬ческими изменениями в печени.

При избыточном бактериальном росте в кишечнике нарушаются процес¬сы ферментативного гидролиза белков и синтеза витаминов, что приводит к дефициту белков, ферментов и коферментов, участвующих в синтезе липотротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), и как следствие – жир не выводится из гепатоцита, а накапливается в печени. Хронический эндогенный дефицит в клетках жирных кислот приводит к изме¬нению жирнокислотного состава фосфолипидов и физико-химических свойств плазматических мембран клеток. Результатом этого являются нарушение ак¬тивности Nа,К-АТФ-азы и снижение чувствительности к инсулину. Наруше¬ние толерантности к глюкозе также является результатом этого процесса. При нарушении кишечного барьера в портальную систему печени поступают бак¬терии и их токсины, что приводит к развитию воспаления и некрозу гепатоцитов [18].

При кислородной недостаточности блокируются ферменты, участвую¬щие в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, которые являются транспортной системой выведения жира из гепатоцита. Свободные жирные кислоты (СЖК) являются субстратом перекисного окисления липидов, актива¬ция которого приводит к развитию стеатогепатита.

Новейшие достижения в области экспериментальных и клинических ис¬следований указывают на тесную связь многих патологических состояний с процессом свободнорадикального окисления (СРО), который рассматривается как универсальный механизм повреждения клетки. Поскольку образование ра¬дикалов происходит преимущественно на мембранах клетки (в частности, гепа¬тоцита), есть основания полагать, что воспалительная и некротическая актив¬ность и синдром цитолиза, выполняющих важную роль в повреждении печени, во многом обусловлены характером регуляции СРО.

Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образова¬нию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые могут вы¬звать воспалительные процессы в печени. Накопление свободных жирных ки¬слот в гепатоцитах может приводить к набуханию митохондрий, повышенной склонности к их разрушению и усилению мембранной проницаемости, что, в свою очередь, может стать причиной повышения активности аминотрансфераз [15,18,23].

В эксперименте изучали роль эндотелиальной и индуцируемой форм синтазы оксида азота в повреждении печени в процессе ишемии и пришли к выводу, что синтаза оксида азота играет важную роль в защите клеток печени от повреждающего действия [24].

Целью настоящего исследования было изучение роли оксида азота в формировании воспаления при стеатогепатите с метаболическим синдромом.

Материал и методы

Было обследовано 90 больных стеатогепатитом с метаболическим син¬дромом, характеристика которых представлена в таблице 1. Верификацию диагноза больным проводили по данным клинических, биохимических, инструментальных методов исследования и морфологического анализа биопсийной ткани печени. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров.

Уровень метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли по ме¬тоду Метельской В.А. (2005 г.). Скрининг-метод определения оксида азота достаточно точно отражает степень активности синтазы оксида азота по уров¬ню метаболитов в сыворотке крови. После депротеинизации сыворотки крови с помощью этилового спирта и центрифугирования, уровень метаболитов (суммарную концентрацию нитратов и нитритов) определяли колориметриче¬ским методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом суль¬фаниламида, входящего в состав реактива Грисса. Восстановителем служил ванадия хлорид (Германия). При оценке эндогенного синтеза оксида азота прежде всего следует учитывать состав диеты. Кровь брали натощак после низконитратного ужина [7].

Актуальным представляется определение степени избыточной продук¬ции оксида азота при различных патологических состояниях, сопровождаю¬щихся воспалением (в данном случае при стеатогепатите). Концентрация окси¬да азота будет отражать активность индуцибельной изоформы NO-синтазы.

Оценка степени воспаления и фиброза с помощью УЗИ затруднена и не¬надежна [15], поэтому содержание оксида азота, как маркера воспалительной реакции, может служить дополнительным критерием оценки.

Результаты и обсуждение

Основой метаболического синдрома является нарушение структуры и функции клеточной мембраны, повреждаются сигнальная и транспортная сис¬темы, блокируется поступление в клетки глюкозы и жирных кислот. Биохими¬ческой основой метаболического синдрома является повышение в крови сво¬бодных насыщенных жирных кислот.

Индекс массы тела у больных стеатогепатитом превышал показатели нормы и был в 1-й группе в среднем 36,4 (увеличенный на 45,6%), во 2-й группе – 34,8 (увеличенный на 39,2%) и в 3-й группе – 31 (увеличенный на 24%).

Жировая ткань является источником биологически активных веществ, в том числе фактора некроза опухолей (ФНО), ключевого медиатора инсулинорезистентности, лептина-активатора окисления жирных кислот и др. [19]. При зна¬чительном увеличении массы жировой ткани развивается инсулинорезистентность. Имеются данные, что гипертрофированные адипоциты выделяют ИЛ-6, и его повышенный уровень может способствовать выработке фибриногена при висцеральном ожирении и диабете [29].

У всех больных стеатогепатитом с метаболическим синдромом выявлено достоверное повышение в плазме крови активности ферментов цитолиза и холестаза АЛТ и ACT, а также ГГТП. Показатели липидного спектра у обсле¬дуемых больных существенно изменялись: у всех было повышено общее со¬держание липидов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижен. Уровень глюкозы был выше нормальных показателей почти в 2 раза и составлял 7,6 ммоль/л (норма 4,1-5,9 ммоль/л). Содержание холестерина повышено до 6,03 ммоль/л (норма 1,4-5,2 ммоль/л). ЛПНП: 4,8 (норма 2,3,0 ммоль/л). ЛПВП: 1,19 (норма 0,9-2,0 ммоль/л). ТГ: 2,03 (норма 0-1,7 ммоль/л). ACT: 82,9 (норма 5-35 Е/л). АЛТ: 97,5 (норма 5,5 Е/л).

Содержание стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных стеатогепатитом с метаболическим синдромом представлено в табли¬це 2. Согласно полученным данным у больных стеатогепатитом с метабо¬лическим синдромом обнаружено достоверное повышение уровня метаболи¬тов оксида азота в 1-й группе на 42% и составило в среднем 45,83±3,57

мкмоль/л (р<0,001), во 2-й группе на 69%, 54,4±4,33 мкмоль/л, и в 3-й группе на 45,8%, в среднем 46,9±4,77 мкмоль/л (р<0,001) по отношению к контролю. У больных стеатогепатитом с сопутствующей ИБС уровень метаболитов окси¬да азота был ниже, чем в группе без ИБС, что может быть связано с эндотелиальной дисфункцией.

Усиление синтеза оксида азота может играть важную роль в защите кле¬ток печени от повреждающего действия токсических веществ. С другой сторо¬ны, избыток NO ухудшает функцию эндотелия, подавляет продукцию эндотелиального NO и угнетает сократительную функцию миокарда. Содержание метаболитов оксида азота в 3-й группе практически не отличалось от 1-й груп¬пы. По-видимому, у больных без сахарного диабета также имеются нарушения углеводного обмена, что подтверждается повышением уровня глюкозы в крови. При стеатозе печени содержание оксида азота не отличалось от контроля. Оксид азота является ключевым соединением в системе регуляции микроцир¬куляции и других жизненно важных процессов, таких как свертывание крови. Первичные медиаторы воспаления – цитокины формируют воспаление и инициируют синтез гепатоцитами комплекса вторичных медиаторов воспале¬ния [8,21]. При гипергликемии и ожирении не только гепатоциты, но и адипоциты секретируют белки острой фазы воспаления. По литературным данным, при стеатогепатите в гепатоцитах синтезируются различные медиаторы воспа¬ления, в том числе индуцибельная синтаза оксида азота; они секретируются из жи¬ровой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину [19]. Ха¬рактерной чертой воспаления является накопление нейтральных липидов: главным образом триглицеридов в цитозоле печеночных клеток. Воспаление и дефицит жирных кислот в большинстве клеток являются причиной того, что в клетках снижается синтез холестерина. У больных атеросклерозом изменяется характер взаимодействия липопротеидов крови и биомембран эндотелия сосу¬дистой стенки, что способствует усиленному переходу холестерина в клетку. Образуются более вязкие мембраны, насыщенные холестерином.

Инфильтрация интимы кровеносных сосудов липидами происходит при каждом воспалительном процессе, независимо от этиологии. В первую очередь происходят нарушения в мембранных белках-транспортерах глюкозы, что приводит к развитию инсулинорезистентности. Дефицит в клетках жирных ки¬слот моделирует высокий потенциал воспаления, гиперкоагуляции и различ¬ных осложнений [9]. В исследованиях отмечается, что у больных с умеренной гиперхолестеринемией повышается уровень оксида азота в крови до 56±7 мкмоль/л (в контроле 35±3 мкмоль/л) [5]. По данным других исследований, у больных с атерогенным стенозом внутренней сонной артерии также имеет ме¬сто повышение уровня оксида азота до 33,0±2,9 мкмоль/л (норма 26,2±1,1 мкмоль/л) [6]. Существует тесная взаимосвязь между ожирением и дислипидемией, артериальной гипертонией, нарушенной толерантностью к глюкозе. Об¬наружена связь массы жира в организме и его расположением в абдоминальной области с маркерами хронического воспаления. Данные, полученные нами СФ методом, согласуются с данными, полученными методом ВЖХ в группах здо¬ровых доноров, больных сахарным диабетом и гипертонией, и показывают, что в образцах сыворотки крови уровень нитратов в группе здоровых доноров со¬ставляет 29,9±2,8 мкмоль/л, у больных СД – 58,6±6,9, а при АГ – 35,4±2,5 мкмоль/л [11].

У больных стеатогепатитом с метаболическим синдромом отмечается увеличение содержания метаболитов оксида азота, обусловленное повышени¬ем уровня липопротеидов низкой плотности, которые стимулируют активность индуцибельной синтазы оксида азота.

Биологические эффекты оксида азота определяются его биодоступно¬стью, а также его содержанием, утилизацией в тканях или окислением при участии СР и модифицированных ЛПНП и других соединений. Как избыток, так и дефицит оксида азота неблагоприятен для организма. Высокие концен¬трации токсичны для клеток, ферментов, вызывают модификацию белков, по¬вреждают нуклеиновые кислоты. Оксид азота и супероксидные радикалы ре¬гулируют окисление ЛПНП и приводят к их модификации [14,26]. По данным литературы, избыток оксида азота ингибирует белки-ферменты дыхательной цепи митохондрий и цикла Кребса, снижает синтез АТФ, что ведет к некрозу или апоптозу печеночных клеток.

Выводы

1. У больных с метаболическим синдромом при стеатозе печени в ре¬зультате отсутствия воспалительной реакции содержание метаболитов оксида азота не отличается от показателей контрольной группы.

2. При стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом отмеча¬ется усиление продукции оксида азота, более выраженное у больных без ИБС.

3. Определение метаболитов оксида азота как маркера воспалительной реакции может служить дополнительным критерием оценки степени воспале¬ния и прогнозирования течения стеатогепатита.

Литература

1. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организ¬ме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия.

2000. Т. 65. Вып. 4. С. 485-503.

2. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиоло¬гии и гастроэнтерологии // Клин. мед. 1997. Т. 75. № 4. С. 18-21.

3. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилокок¬ковых инфекций // Иммунология. 2003. № 3. С. 186-188.

4. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Сорос, образов, жур¬нал. 2000. Т. 6. № 12. С. 27-34.

5. Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маллет Р.Т., Малышев И.Ю. Защитные и повреж¬дающие эффекты периодической гипоксии: Роль оксида азота // Вестник Росс.

АМН. № 2. 2007. С. 25-33.

6. Голиков П.П., Леменев В.Л., Ахметов В.В. и др. Характер взаимосвязи оксида азо¬та с ангиотензинпревращающим ферментом и малоновым диальдегидом у боль¬ных с атерогенным стенозом внутренней сонной артерии // Клин, медицина. № 7. 2004. С. 15-19.

7. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скриннинг-метод определения уровня метаболи¬тов оксида азота в сыворотке крови // Клин, лаборат. диагн. № 6. 2005. С. 15-18.

8. Ольбинская Л.И., Игнатенко СБ. Роль системы цитокинов в патогенезе хрониче¬ской сердечной недостаточности // Тер. архив. 2001. № 1. С. 82-84.

9. Титов В.Н. Оксид азота в реакции эндотелий зависимой вазодилатации. Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракринной регуляции метабо¬лизма. Клин, лабор. диагностика. № 2. 2007. С. 23-39.

10. Коробейникова Э.М., Кудревич Ю.В. Оценка состояния нитроксидергической вазорелаксации по содержанию нитратов в сыворотке крови больных ИБС // Клин, лабор. диагностика. № 10. 2001. С. 2-3.

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии. Сахарный диабет. 1999. № 4. С. 1-3.

12. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуля¬ции основных систем организма // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 1. 1997. С. 49-55.

13. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда // Клин, меди¬цина. № 3. 2000. С. 19-23.

14. Груздева О.В. Способность липопротеинов низкой плотности к окислению и продукция кислорода и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2001. Прил. 1.С. 21-22.

15. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение // МРЖ. Болезни органов пищеварения. Т. 7. № 2. 2005. С. 61-67.

16. Мельникова Н.В., Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Овсянникова О.Н. Мето¬ды коррекции атерогенной дислипидемии у больных неалкогольным стеатогепатитом // МРЖ. Болезни органов пищеварения. Т. 8. № 2. 2006. С. 69-73.

17. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатол. форум. Клинич. фармакология и терапия. 2006. № 3. С. 4-10.

18. Яковенко Э.П. Метаболические заболевания печени // Фарматека. № 10. 2003. С.31-39.

19. Корнеева О.Н., Драбкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жи¬ровая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 4. 2005. С. 21-24.

20. Виноградов Н.А. Многоликая окись азота // Росс, журнал гастроэнт., гепат., колопроктол. № 2. 1997. С. 6-11.

21. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Экспер. и

клин, гастроэнтер. № 1. 2007. С. 468.

22. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников Е.Н. Роль NO в этиопатогенезе неко¬торых заболеваний органов пищеварения // Эксп. и клин, гастроэнт. № 2. 2005. С. 4-11.

23. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение // Consilium mtdicum. 2004. V. 6. № 6. P. 401-405.

24. Kanaehi Shigeyki, Hines Jan N. // Nitric oxide synthase and postischemic liver injury // Biochem. And Biophys. Res. Commun. V. 200, 276, № 3. P. 851-854.

25. Minamiyama Yukiko. Isoforms of cytochrome P-450 on nitrate derived oxide release in Human Htart vesels // Febs. Wett. 1999. V. 452. № 3. P. 165-169.

26. Alison B. Nitric oxide regulation of free radical and enzymeted lipid and lipoprotein oxidation // Ateriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 2000. V. 20. № 7. P. 1707-1715.

27. Moncada S. Nitric oxide and cell. Respiration Physiology and Patology. // Verk Kon. Acad. Genelsk Belg. 2000. V. 62. № 3. P. 171-179.

28. Lubrano V., Vassale С The effect of lipoproteins on endothelial nitric oxide synthase is modulated by lipoperoxides // Eur. J. Clin. Invest. 2003. V. 33. P. 117-125.

29. Festa Adostino R., Williams K., Karter A.I. The relation of body fat mass and distribu¬tion to markers of chronic inflammation // Int. J. Obesity. 2001. V. 25. № 10. P. 1407-

1415.

Источник