Опухоли и воспаления яичников

В гинекологической онкологии рак яичников до сих представляет огромную проблему, так как этиология этой гетерогенной, быстро прогрессирующей и смертельно опасной группы злокачественных новообразований плохо изучена.

Этот обзор сосредоточен на роли воспаления в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Также обсуждается потенциальная роль маточных труб, эндометриоза и микроокружения опухоли, представленного цитокинами, хемокинами, факторами роста и ферментами, которые разрушают внеклеточный матрикс.

Особое значение в патофизиологии воспаления и рака отводится интенсивно развивающимся молекулярным исследованиям, роли киназы mTOR и транскрипционного фактора NF-κB.

Факты о раке яичников

Рак яичников — одна из наиболее распространенных групп гинекологических онкологических заболеваний. Согласно данным отчетов, этот вид онкологии занимает шестое (после рака молочной железы, легких, толстой кишки, кожи и эндометрия) место среди злокачественных новообразований у женщин.

По статистическим оценкам ежегодно в мире фиксируется 204000 новых случаев этого вида рака и 125000 смертей [1]. Пятилетняя выживаемость при раке яичников составляет всего 30%, следовательно, это одна из ведущих причин смерти от рака среди женщин [2]. 

Наиболее часто рак яичников возникает в поверхностном эпителии яичников: 90-95% всех злокачественных новообразований яичников — эпителиальные. Это объясняет тенденцию к раннему перитонеальному распространению и асциту [3].

Есть много теорий, объясняющих патогенез рака яичников, в том числе хроническое воспаление, которое предположительно играет ведущую роль. Но несмотря на обширные научные исследования в этой области, молекулярные механизмы, коррелирующие канцерогенез и воспаление, до сих пор плохо изучены.

Главная гипотеза причины развития рака яичников — воспаление

Среди многих гипотез, объясняющих патогенез злокачественных опухолей, роль хронического воспаления была доказана для разных видов рака, в частности, рака шейки матки, печени и пищевода. Что дает основание предполагать возможность аналогичных процессов в яичниках.  

Воспаление и канцерогенез на самом деле, очень похожие процессы, это было экспериментально подтверждено в эпидемиологии, иммунологии, биохимии и генетике. Косвенные доказательства того, что рак яичников связан с хроническими процессами предоставляют эпидемиологические и клинические данные, которые связывают этот рак с воспалением органов малого таза, эндометриозом или синдром поликистозных яичников, в этиологии которых воспаление играет доминирующую роль.

Кроме того, процесс овуляции заключается в циклическом повреждении и реконструкции эпителия, покрывающего яичник, что на самом деле является воспалительным процессом.

Патогенез рака яичников

Для объяснения причин рака яичников был предложен ряд теорий. Наиболее широко принятой является гипотеза «непрерывной овуляции» с повторным повреждением эпителия поверхности яичника [4]. Эту теорию поддерживают известные факторы риска развития рака яичников – нулипарность (отсутствие родов), раннее менархе, поздняя менопауза и применение гормональных противозачаточных таблеток (снижение частоты болезни).

Процесс овуляции сопровождается образованием кист яичников, содержащих в т.ч. поверхностные эпителиальные клетки. Эти клетки подвергаются воздействию различных аутокринных и паракринных агентов, таких как гормоны, фосфолипиды, эйкозаноиды и цитокины, вызывающих стресс и повреждение.

Другая теория предполагает пролиферативное и мутагенное влияние высоких уровней гонадотропинов во время овуляции и в постменопаузе [5]. Также может способствовать развитию этого заболевания пролиферативный эффект андрогенов и прогестерон [6].

Воспаление и канцерогенез

Острое воспаление — защитный ответ ткани на травму, служащий для уничтожения вредного агента и исцеления поврежденных тканей. В нормальных физиологических условиях воспаление останавливается самопроизвольно после восстановления структуры ткани и ее функций. К хроническому воспалению, в результате травмы ткани и канцерогенеза, могут привести различные патологические состояния, такие как персистирующая инфекция или иммунологический дефицит.

Возможная связь между воспалением и раком была впервые упомянута в 1863 Рудольфом Вирховым, наблюдавшим инфильтрацию лейкоцитов в опухолевые ткани. Спустя полвека предположение, что основной механизм развития рака — воспаление, канцерогенез, ангиогенез и что опухоли – это «раны, которые не заживают», сделал Гарольд Дворжак.

Доказано, что хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе различных злокачественных новообразований. Примеры:

• первичный рак печени, вызывается гепатитом;
• рак пищевода, связан с C-вирусной инфекцией,  инфекцией Helicobacter pylori;
• рак шейки матки провоцирует вирус папилломы человека.

Растущее количество фактов подтверждает теорию, что от рака защищают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно аспирин [6].

Механизмы развития воспаления и канцерогенеза очень сложны. Воспаление влияет на все стадии образования рака, т.е. инициацию, продвижение и прогресс. В образовании раковых заболеваний участвуют различные медиаторы воспаления, действующие как факторы роста или ангиогенные факторы. 

Есть много потенциально эффективных противораковых препаратов, направленных на провоспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF-α. Кроме того, значительно способствуют канцерогенезу, вызывая клеточный окислительно-восстановительный дисбаланс, который был обнаружен в различных раковых клетках, активные формы кислорода (АФК) наряду с активными формами азота (RNS) [8].

Значение иммунной системы в формировании рака до сих пор недостаточно изучено. С одной стороны, иммуносупрессия позволяет раковым клеткам уклоняться от обнаружения, а с другой, иммунная система образует барьер против канцерогенеза.

Недавнее исследование предоставило доказательства того, что многие гены, участвующие в развитии рака, проявляют активность в воспалительных процессах. Они действуют как модуляторы иммунного ответа таким образом, что облегчают формирование рака.

Воспаление и рак яичников

Рак яичников возникает в основном в эпителии яичников. Из-за специфического расположения клеток эпителия в брюшной полости, они легко подвергаются действию различных провоспалительных агентов. Существуют различные источники  воспаления этого типа. 

Было установлено, что овуляция сама по себе является процессом с потенциально воспалительным и мутагенным характером [7]. Во время овуляции фолликул подвергается обширной пролиферации, разрушению и апоптозу, что приводит к разрыву стенки фолликула и последующему ремоделированию и восстановлению. Постулируется, что эта последовательная цепь действий вызывает окислительный стресс за счет увеличения концентрации провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, интерлейкины, факторы роста, простагландины и эйкозаноиды [8]. 

Овуляция

Еще один фактор, связывающий овуляцию, воспаление, рост и распространение опухоли — активность коллагеназ, ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. Повторные циклы повреждения и восстановления клеток в высокоокислительной среде способствуют ошибкам при репликации ДНК. 

У больных раком яичников в большинстве органов брюшной полости наблюдаются макроскопические проявления, типичные для воспаления, такие как отек, покраснение, увеличение плотности кровеносных сосудов, спаек или асцит [7]. Риск рака яичников положительно связан с повышением уровня сыворотки СРБ, что также поддерживает теорию, связи хронического воспаления с раком яичников [9]. 

Ранее упомянутое профилактическое влияние НПВП зависит от подавления транскрипции фактором NF-κB. Это белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК и играет ключевую роль в контроле иммунной системы, ответе на инфекцию, а также в пролиферации и выживании клеток.

Повышенная активность NF-κB наблюдается как при воспалительных состояниях, так и в значительном проценте всех видов рака. Инактивация NF-κB приводит к снижению концентрации факторов: адгезивных молекул, регуляторов апоптоза, цитокинов и хемокинов (COX-2, VEGF, IL-8 / CXCL8, MCP-1 / CCL-2, MIP1alpha / CCL-3, tPA и Upa), которые подавляют ангиогенез, инвазию и устойчивость к апоптозу [7] (рис. 1). 

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс.

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс. Он контролирует транскрипцию ДНК и играет важную роль в воспалении, аутоиммунном ответе, апоптозе и пролиферации клеток. NF-κB можно найти почти во всех эукариотических клетках. Это гомо- или гетеродимер различных субъединиц. В цитоплазме нестимулированных клеток NF-κB связан с регуляторными белками, называемыми ингибиторами κB (IκB). Стимуляция клеток приводит к протеолитической деградации IκB ферментом IκB киназой (IKK) и, следовательно, к активации NF-κB. После транслокации в ядро NF-κB образует комплекс с РНК-полимеразой (RNAP), коактиваторами (КоА) и ДНК. Комплекс приводит к транскрипции ДНК в мРНК.

Методы, направленные на инактивацию NF-κB успешно используются в лечении хронических воспалительных заболеваний и являются перспективным направлением в лечении рака [10].

Рис.унок 2. Схема действия mTOR

Рисунок 2. Консервативная серонин/треонинкиназа mTOR объединяет данные, включающие митогены, факторы роста и гормоны и частично увеличивает инициацию трансляции путем фосфорилирования двух основных мишеней: семейства белков 4E-BP1 (ингибиторы 4E-связывающего белка) и рибосомных протеин-киназ S6 (например, онкогена S6K1). Фосфорилируя 4E-BP1, mTOR подавляет его способность ингибировать транскрипцию белка, связывающегося с мРНК. Также он связан с фактором EIF4E – известным мощным онкогеном. Его трансляция связана с активированным S6K1 —  ключевым ферментом, регулирующим рост и пролиферацию клеток. С другой стороны, активация АКТ физиологически предотвращается генным продуктом опухоли супрессоро PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из хромосомы 10). Также косвенным положительным регулятором mTOR является фосфатаза, которая удаляет фосфат, присоединенный PI3K, из PIP3, посредством фосфорилирования и инактивации ингибиторов mTOR, таких как белковые продукты генов TSC1 и TSC2. Также косвенно регулируют активность mTOR гены-супрессоры опухолей LKB1, p53, NF1. 

Рак яичников и маточные трубы

Результаты патологии в рассмотренных образцах от носителей BRCA после профилактической и снижающей риск сальпингоофорэктомии выявили предраковые поражения и очаги высокодифференцированной серозной карциномы в фаллопиевых трубах [11, 12]. Эти изменения были почти исключительно расположены в дистальном или фимбрированном конце фаллопиевы трубы [13]. 

Это наблюдение приводит к выводу, что по крайней мере, некоторый процент очень злокачественных случаев рака яичников может происходить из маточных труб. Эти структуры являются точкой контакта для реснитчатого столбчатого эпителия, выстилающего просвет маточных труб и мезотелия, охватывающего  брюшную полость. 

Яйцевод – орган, особенно подверженный воспалению. Наиболее часто встречающиеся здесь патогены Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, микоплазма hominis, а также другие аэробные и анаэробные бактерии [15]. Доказано, что аднексит является одним из причинных факторов рака яичников [16].

Это подтверждают выводы ученых, которые оценили риск развития злокачественных новообразований яичников в группе пациенток с воспалительными заболеваниями таза до 2,78 на 10000 человеко-лет, по сравнению с 1,44 на 10000 человеко-лет у пациенток контрольной группы.

Они также обнаружили, что коэффициент опасности был самым высоким среди женщин у которых было несколько эпизодов PID. Также способствуют повреждению маточной трубы и трансформации клеток химические вещества, такие как асбест или тальк, обычно используемые для интимной гигиены [17].

Тальк для интимной гигиены

Один из наиболее значимых факторов, многократно раздражающих эпителиальную оболочку маточных труб представляет собой ретроградный поток менструальной крови, богатый частицами, обладающими окислительными свойствами, такими как гем и железо [18]. Этот механизм является наиболее распространенной теорией, объясняющей патогенез эндометриоза, воспаления маточных труб и рака.

У пациенток с раком яичников часто наблюдается хроническое воспаление после хирургического удаления яйцеводов [19]. В исследовании Seidman et al. у женщин со злокачественными новообразованиями яичников воспаление после удаления фаллопиевых труб обнаруживалось в 50% случаев.

Защитный эффект гистерэктомии — дополнительное, хотя и косвенное, доказательство того, что важную роль в канцерогенезе яичников играет ретроградная утечка менструальной крови [20]. Эти наблюдения приводят к выводу, что желая сохранить яичники, снизив риск развития рака яичника, следует рассмотреть возможность двусторонней сальпингэктомии.

Рак яичников и эндометриоз

Эндометриоз — хроническое, доброкачественное воспалительное заболевание, затрагивающее миллионы женщин репродуктивного возраста во всем мире. Существует большое количество эпидемиологических и гистологических данных, связывающих это заболевание со светлоклеточным раком яичников [21]. 

Очаги эндометриоза

Рак яичников, вызванный эндометриозом, характеризуется относительно низким злокачественным потенциалом и высокой частотой раннего выявления.

Исследования демонстрируют, что распространенным фактором риска развития эндометриоза и рака яичников является непрерывный менструальный цикл [22]. Решающую роль в канцерогенезе скорее всего играют хроническое воспаление и половые гормоны, действующие через аутокринные или паракринные механизмы [23]. 

Митотическую активность, ангиогенез, рост, дифференцировку, миграцию и апоптоз стимулируют цитокины, факторы роста и / или матричные металлопротеиназы, высвобождаемые при возникновении поражений эндометрия [24, 25]. Воспалительная среда способствует генетическим модификациям внематочных эндометриальных имплантатов, которые в конечном итоге могут привести к раку. 

Молекулярный анализ тканей эндометрия и опухоли подтверждает наличие сходных генетических аномалий как при эндометриозе, так и при раке яичника. Среди них потеря гетерозиготности (LOH) на хромосомах 1p, 9p, 1lq, 17p и 22q, амплификация в 17q мутации онкогенов (например, K-ras) и генов-супрессоров опухолей PTEN, а также избыточная экспрессия выбранных генов, связанных с к млекопитающему обнаруживаются мишени пути рапамицина (mTOR) [26, 27]. Мутация гена-супрессора р53 является одной из самых часто встречающихся аберраций в эндометрии и опухоли ткани. 

Нарушение функции р53 приводит к чрезмерной клеточной пролиферации и торможению апоптоза. Kinase mTOR играет играет важную роль в патогенезе рака яичников и эндометриоза и отвечает за регуляцию пролиферации и рост клеток. Высокая активность mTOR, особенно в постменопаузе женщин, была подтверждена анализом образцов, взятых из поражений эндометрия и рака яичников [28].

Этот белок объединяет входящую информацию от верхних путей, включая гормоны, рост факторы, митогены и питательные вещества. Взаимодействие между различными онкогенами и генами-супрессорами опухоли показаны на рисунке 2. В качестве иммунодепрессантов успешно применяются ингибиторы киназы mTOR.

Текущие научные исследования объясняют, что эти препараты эффективны при лечении туберкулезного склероза и рака. Эффективность темсиролимуса, ингибитора mTOR / AKT, была подтверждена в успешном лечении глубокого инфильтративного эндометриоза у мышей, следовательно его применение возможно и у людей [29].

Резюме 

Злокачественные опухолевые заболевания остаются одной из величайших проблем в науке XXI века. Несмотря на огромный прогресс в медицине, их патофизиология остается неясной во многих аспектах и ​​требует новых исследований. Но уже ясно, что среди многих факторов, способствующих развитию рака, значительную роль играет хроническое воспаление. 

Принятие и понимание этих процессов приведет к внедрению новых методов, улучшающих результаты лечения.

Источники

1. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Всемирное бремя гинекологического рака: размер проблемы. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006, 20, 207-225.
2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Статистика рака, 2010. CA Cancer J Clin. 2010, 60, 277-300.
3. Lengyel E. Развитие рака яичников и метастазирование. Am J Pathol. 2010, 177, 1053-1064.
4. Fathalla M. Непрекращающаяся овуляция – фактор неоплазии яичников? Lancet. 1971, 2, 163.
5. Cramer D, Welch W. Детерминанты риска рака яичников. II. Выводы относительно патогенеза. J Natl Cancer Inst. 1983, 71, 717-721.
6. Altinoz M, Korkmaz R. NF-kappaB, Фактор ингибирования миграции макрофагов и ингибирование циклооксигеназы как вероятные механизмы, лежащие в основе предотвращения ацетаминофена и СПКЯ. Neoplasma. 2004, 51, 239-247.
7. Freedman R, Deavers M, Liu J, Wang E. Воспаление брюшины – микросреда для эпителиального рака яичников. J Transl Med. 2004, 2, 23.
8. Ness R, Cottreau C. Возможная роль воспаления эпителия яичников при раке яичников. J Natl Cancer Inst. 1999, 91, 1459-1467.
9. McSorley M, Alberg A, Allen D, [et al.]. Концентрации С-реактивного белка и последующий риск рака яичников. Obstet Gynecol. 2007, 109, 933-941.
10. Calzado M, Bacher S, Schmitz M. Ингибиторы NF-кВ для лечения воспаления и рака. Curr Med Chem. 2007, 14, 367-376.
11. Callahan M, Crum C, Medeiros F, [et al.]. Первичные злокачественные новообразования фаллопиевых труб у BRCA-позитивных женщин, перенесших операцию по снижению риска рака яичников. J Clin Oncol. 2007, 25, 3985-3990.
12. Synowiec A, Wcisło G, Bodnar L, Szczylik C. [Хирургическое лечение в профилактике рака яичников. Мутации BRCA1 / BRCA2].. Ginekol Pol. 2012, 83, 51-56. Polish.
13. Medeiros F, Muto M, Lee Y, [et al.]. Тубусная фимбрия — предпочтительное место для ранней аденокарциномы у женщин с синдромом семейного рака яичников. Am J Surg Pathol. 2006, 30, 230-236.
14. Nunobe S, Nakanishi Y, Taniguchi H, [et al.]. Два различных пути онкогенеза аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода, связанные или не связанные с кишечной метаплазией. Pathol Int. 2007, 57, 315-321.
15. Soper D, Brockwell N, Dalton H, Johnson D. Наблюдения, касающиеся микробной этиологии при остром сальпингите. Am J Obstet Gynecol. 1994, 170, 1008-1014, discussion 1014-1017.
16. Lin H, Tu Y, Lin S, [et al.]. Риск рака яичников у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: популяционное исследование. Lancet Oncol. 2011, 12, 900-904.
17. Huncharek M, Muscat J. Использование талька в промежности и риск развития рака яичников: тематическое исследование стандартов в экологической эпидемиологии. Eur J Cancer Prev. 2011, 20, 501-507.
18. Liu D, Hitchcock A. Эндометриоз: его связь с ретроградной менструацией, дисменорея и патология маточных труб. Br J Obstet Gynaecol. 1986, 93, 859-862.
19. Seidman J, Sherman M, Bell K, [et al.]. Сальпингит и