Основной механизм развития боли и воспаления
Воспаление (лат. inflammatio) – это сложный процесс реакции организма на внешний или внутренний повреждающий (болезненный) фактор. Воспаление направлено на устранение этого фактора, восстановление поврежденных тканей и защиту от развития заболеваний.
Таким образом, воспаление выполняет защитную функцию в организме, но только тогда, когда оно острое. Хроническое воспаление перестает быть физиологическим фактором и становится патогеном, ведущим к аутоиммунным заболеваниям и раку.
Воспаление – это естественный процесс, который происходит на определенных этапах. Без воспалительной реакции, которая активирует иммунную систему для борьбы с патогеном, например, вирусом, бактериями, травмированными участками, мы не смогли бы пережить даже самую маленькую инфекцию.
Сложность воспалительного процесса отражается в часто используемых терминах – состояние, процесс или воспалительная реакция.
Симптомы воспаления
Симптомы острого воспаления были впервые описаны римским ученым и энциклопедистом Аврелием Цельсом (25 г. до н.э. – 50 г. н.э.). в единственной работе «Медицина», которая сохранилась до наших дней, он описал четыре основных симптома острого воспаления, которые иногда называют тетрадой Цельса:
- боль (лат. dolor);
- повышенная температура (лат. calor);
- покраснение (лат. rubor);
- отек (лат. tumor).
Пятый признак воспаления – потеря функции и повреждение органов (лат. Functiolaesa) был добавлен немного позже, возможно, греческим врачом и философом Галеном (129-200 н.э).
Покраснение кожи является результатом увеличения кровотока в области, пораженной патогенными микроорганизмами, отек – это результат проникновения белка и клеток из сосудов в ткани – все это вызывает боль. Температура также является следствием увеличения кровотока. В свою очередь, «потеря функции» означает, что орган не функционирует должным образом.
В развитии воспалительной реакции участвуют многие физиологические механизмы, связанные как с клетками – гранулоцитами, моноцитами, тромбоцитами, лимфоцитами Т и В, тучными клетками, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, макрофагами, фибробластами, так и с веществами, выделяемыми ими – медиаторами воспаления. Со временем могут быть поражены целые органы и могут возникнуть системные симптомы – повышение температуры тела, потеря веса, мышечная атрофия, чувство общей слабости.
Воспаление при ларингите
Как возникает воспаление?
Чаще всего повреждающий фактор, который инициирует воспалительный процесс, приходит извне. Это может быть:
- физическое повреждение – химическое, тепло или холод, механическая травма;
- биологический агент – бактерии, вирус, чужеродный белок.
Также бывает, что причиной воспаления является процесс, происходящий внутри организма – эмболия артерии, сердечный приступ или развитие рака.
Изменения в кровеносных сосудах всегда являются корнем воспалительной реакции. Сосуды расширяются, и их проницаемость увеличивается. Это приводит к проникновению медиаторов и воспалительных клеток в окружающие ткани.
Составляющие воспаления
Острое воспаление выполняет важную защитную функцию – оно удаляет возбудителя и восстанавливает нормальную функцию органа. Переход острой фазы в хроническую фазу часто связан с потерей контроля организма над воспалительными механизмами и, следовательно, с функциональными нарушениями и даже повреждением пораженной ткани. Этот процесс можно сравнить с превращением острой боли (защитной функции) в хроническую боль, которая становится самой болезнью.
Патогенез воспалительного процесса
Воспалительная реакция неразрывно связана с иммунным ответом. Начинается с контакта патогена со специализированными клетками иммунной системы, так называемыми антигенпрезентирующие клетки. Когда клетки стимулируются, они продуцируют и высвобождают медиаторы воспаления, которые имеют решающее значение для инициации и поддержания воспалительного процесса.
Медиаторы оказывают про-и противовоспалительное действие на клетки-мишени, модулируя течение воспаления. Со временем адаптивная иммунная система (специфическая реакция) также участвует в борьбе с повреждающим фактором. Работа этой системы чрезвычайно точна – взаимодействие лимфоцитов Т и В приводит к выработке специфических антител, которые селективно нейтрализуют возбудителя.
Правильно функционирующая иммунная система эффективно распознает патогены и эффективно уничтожает их, не повреждая свои собственные клетки и ткани. Однако в определенных ситуациях иммунорегуляторные механизмы могут работать с дефектом – возникает воспалительная реакция на аутоантигены.
Это состояние встречается при многих аутоиммунных заболеваниях (диабет 1 типа, ревматоидный артрит, красная волчанка, целиакия, болезнь Хашимото).
Источник
. , : « – », , , , , , , , , . [ . ., . ., 2002]. . , 90% . , . 10- , . . (1993), . , , , , , , , . :
, , :
. ( ) . , . , , , , . . , . , 65 , . , . . . , . , . [ . ., . ., 2003]. , , , [ ., 1981]. , . , . , : « – , ». , , – . ( , ). , , [Wall P. D., Melzack R, 1994]. : ( ), ( – ) . / , . , , – [ . ., 1985]. , , . . – , , , , – . [ . ., 1984]. , , . «, ». , , , . . . [ . ., . ., 1999]. , , . , « », , . , , – , , . , , , , , . / . , , , . . . . , . . . ( ) – – – . , , , [ Wall P. D., Melzack R., 1994]. , ( ), . , . , , . . I.
II.
30 , . , , , – – (, ), ( , , – .). . . . : NMDA- (N–D-) – ( ? –3–5–4- – ), [Wilcax G. L., 1999]. 2+ . . , . , , . – , , c-fos, c-jun, junB . , fos – . 2+ . 2+ , NMDA- -, -fos, -jun , [Coderre T. E. et al., 1993]. (NO), . NO , – . NO L- , NO-. NO NMDA- -, [ . . ., 2002; . . ., 2002]. . N . , [Lawand N. B. et al., 2000]. . , : , , , , . -, , – . B2- . ( , , , ) , , , . , , . , . , 2-, , , . , , , , . – ( ), , , [ . ., . ., 2001]. 2. , () , , . , . , . , . , – . , . , [ . ., . ., 1999; . ., 2001; . ., 2001]. , . -1 (-1) , -2 (-2) . -2, . , «» -1 -2 -2 [ . ., 2001]. , -1 -2, . , 1-. . , , , . , , [Calixto J. B. et al ., 2000]. , , , . , . -, ( ) , -, – a2-, . «» , . [Ren K. and Dubner R., 1996, Wei R. et al., 1998]. . , , [ . ., . ., 2001]. , , – , . : ? -, ? – ? -. ? – . , , . [Przewlocki R. et al., 1992], [Hassan A. H. S. et al., 1993], [Lawrence A. J. et al., 1992]. , 70% ( ). ? – , , [ . ., . ., 2001]. – I [Likar R. et al., 1973]. [Dickenson A. H., 1996]. , [Torebjork E.,1994]. , , , [Schafer M. et al ., 1995]. , 1 [Stein C. et al., 1991]. [Lawrence A. J. et al., 1992]. , XVIII . , (Heberden) 1774 , [Krajnik M. et al., 1999]. [Back L. N. and Finlay I., 1995; Krainik M. and Zylicz Z., 1997], [Likar R. et al., 1998]. ( ) , , , [Willis W. D., 1996]. . . , .. , , [ . ., . ., 2001; . ., 1994; . ., . ., 1999; . ., 2001]. [ . ., . ., 2001]. , . – [ . ., 1993], . , , -, [ . ., . ., 1999]. , , , , [ . ., . ., 2001]. . , , [ . ., . ., 1999]. . – . – . , NMDA- . , , , , . , , .
| . , ! |
Источник
Воспаление – типовой патологический процесс в васкуляризированной соединительной ткани, эволюционно сформировавшийся, как защитно-приспособительная реакция на воздействие флогогенов, направленная на локализацию, уничтожение и удаление флогогенного агента, а также на устранение последствий его действия, и характеризующийся альтерацией, экссудацией и пролиферацией.
Внешние признаки воспаления: rubor (краснота), tumor (припухлость), calor (жар), dolor (боль), laesa (нарушение функции).
Покраснение связано с развитием артериальной гиперемии и “артериализацией” венозной крови в очаге воспаления.
Жар обусловлен увеличенным притоком крови, активацией метаболизма, разобщением биологического окисления.
Припухлость возникает вследствие развития экссудации и отека, набухания тканевых элементов, увеличения суммарного диаметра сосудистого русла в очаге воспаления.
Боль развивается в результате раздражения нервных окончаний различными биологически активными веществами (гистамин, серотонин, брадикинин), сдвига реакции среды в кислую сторону, возникновения дистонии, повышения осмотического давления и механического растяжения или сдавления тканей.
Нарушение функций воспаленного органа связано с расстройством его нейроэндокринной регуляции, развитием боли, структурными повреждениями.
Этиология воспаления
Воспаление возникает как реакция организма на повреждающий фактор и на вызываемое им повреждение.
Флогогены делятся на экзогенные и эндогенные.
Экзогенные
инфекционные (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, простейшие).
неинфекционные:
1. физическими факторами: механическая травма, термические, электрические, лучевые воздействия;
2. химическими факторами: кислоты, щелочи;
3. биологическими факторами: чужеродные белки, яды насекомых;
4. психогенными факторами.
Эндогенные
продукты тканевого распада, злокачественные опухоли, тромбы, инфаркты, кровоизлияния, отложения солей, а также сапрофитную флору.
чем интенсивнее действие, тем более остро протекает воспаление. Но характер, течение и исход воспаления определяются не только особенностями флогогена, но и теми условиями, в которых он действует, и, прежде всего, реактивностью организма!
Компоненты воспаления.
альтерация, экссудация и пролиферация.
Альтерация (от латинского alteratio – изменение). Под альтерацией в очаге воспаления понимают комплекс
обменных,
физико-химических и
структурно-функциональных изменений.
Выделают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная альтерация возникает в ответ на прямое действие причины воспаления. Сам причинный фактор может уже не контактировать с организмом.
Вторичная альтерация возникает под воздействием как флогогенного фактора, так и факторов первичной альтерации. Эти воздействия опосредованы нервной системой (нервно-трофические воздействия, сосудистые реакции), физико-химическими факторами (ацидоз, дисиония), а в основном – медиаторами воспаления.
Обменные изменения при развитии вторичной альтерации включают в себя интенсивный распад углеводов, жиров, и белков, усиление аэробного гликолиза и тканевого дыхания, разобщение процессов биологического окисления, снижение активности анаболических процессов. Следствием указанных изменений являются увеличение теплопродукции, развитие относительного дефицита макроэргов, накопление недоокисленных продуктов обмена.
Комплекс физико-химических изменений включает в себя ацидоз, гиперионию (накопление в очаге воспаления ионов К+, Cl- ,HPO-4 , Na +), дисионию (изменение соотношения между отдельными ионами, например увеличение К+/Са2+ коэффициента), гиперосмию, гиперонкию (обусловлена увеличением концентрации белка, его дисперсности и гидрофильности).
Структурно-функциональные изменения разнообразны. Они могут развиваться на субклеточном (митохондрии, лизосомы, эндоплазматическая сеть) клеточном и органном уровнях.
Экссудация (от латинского слова exsudatio – выпотевание).
триада:
1. сосудистые реакции и изменения кровообращения в очаге воспаления;
2. выход жидкой части крови из сосудов – собственно экссудацию;
3. эмиграцию (от латинского слова emigratio – выселение) – выход лейкоцитов в очаг воспаления и развитие фагоцитарной реакции.
Динамика сосудистых реакций и изменения в очаге кровообращения при развитии воспаления стереотипны:
кратковременный рефлекторный спазм артериол и прекапилляров.
Затем, сменяя друг друга, развиваются артериальная и венозная гиперемия.
престаз (толчкообразный кровоток, маятникообразное движение крови) и стаз – остановка кровотока. В результате стаза формируется своеобразный барьер, обеспечивающий ограничительную функцию очага воспаления.
Выход жидкой части крови в очаг воспаления (собственно экссудация) происходит вследствие резкого усиления процесса фильтрации, а накопление жидкости в тканях связано со снижением процесса резорбции из-за увеличения венозного давления.
Экссудат как воспалительная жидкость в отличие от транссудата содержит большое количество белка, ферментов, иммуноглобулинов, клеток крови и остатки тканевых элементов (клеточный детрит). Благодаря экссудации происходит отграничение очага воспаления, разбавление токсинов и продуктов распада тканей, осуществляется защита от флогогенных агентов и поврежденных клеток с помощью ферментов и иммуноглобулинов.
Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления обусловлена медиаторами воспаления.
Процесс эмиграции последовательно проходит стадии:
1) краевого стояния лейкоцитов,
2) адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку,
3) направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления.
Адгезию лейкоцитов и их проникновение через сосудистую стенку обеспечивают молекулы адгезии. три типа молекул адгезии: селектины (L, P, E), интегрины и иммуноглобулины
Биологический смысл и значение эмиграции лейкоцитов заключается в реализации ими защитных функций:
1. Обнаружение, поглощение и деструкция флогогенного агента, собственных поврежденных и погибших клеток (собственно фагоцитоз).
2. Синтез и выделение медиаторов воспаления.
3. Процессинг чужеродных антигенов.
4. Презентация антигена клеткам иммунной системы.
Пролиферация (от латинского слова proliferatio – размножение) – завершающий компонент воспалительного процесса, который характеризуется увеличением стромальных и паренхиматозных клеток, а также образование межклеточного вещества в очаге воспаления с последующим замещением поврежденного участка ткани. Эти процессы направлены на регенерацию и замещение разрушенных тканей. Заключительный этап пролиферации – вторичная инволюция рубца, когда лишние коллагеновые волокна лизируются, удаляются, и остается лишь то их количество, которое необходимо для адекватного завершения воспалительного процесса.
Условием оптимального течения пролиферации является затухание альтерации и экссудации.
Активация пролиферативных процессов прогрессирует с образованием противовоспалительных медиаторов:
1) ингибиторы гидролаз, протеаз, микроглобулина, плазмина, факторов комплемента
2) антиоксиданты;
3) полиамины (путресцин, спермин, кадаверин);
4) глюкокортикоиды
5) гепарин
Медиаторы воспаления. Их виды, происхождение и значение в динамике развития и завершения воспаления. Взаимосвязь различных медиаторов.
Медиаторы воспаления – это комплекс физиологически активных веществ, опосредующих действие флогогенных факторов, определяющих развитие и исходы процесса воспаления.
По происхождению различают клеточные и плазменные (гуморальные) медиаторы.
Клеточные медиаторы. различные клетки, принимающие участие в развитии воспаления.
1. Полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) (крупные сегментированные ядра) : нейтрофилы и базофилы, являются источником: высокоактивных лизосомальных гидролаз, катионных белков, простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов биогенных аминов. Эозинофилы в очаге воспаления участвуют в основном в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов. Эти клетки играют важную роль в развитии аллергического компонента воспаления.
2. Мононуклеарные клетки (простое несегментированное ядро): лимфоциты, моноциты, тканевые макрофаги
вырабатывают соответственно лимфокины и монокины.
выделяют большое количество ферментов (нейтральные протеза, эстеразы, кислые гидролазы)
3. Тромбоциты являются источником адгезивных белков, АДФ, серотонина, лизосомальных ферментов, фактора Виллебранта.
4. Тучные клетки (лаброциты) выделяют множество медиаторов: биогенные амины, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены.
5. Другие клетки тканей и органов, подвергшихся активации или разрушению, могут быть источником: лизосомальных ферментов, простагландинов, продуктов ПОЛ.
Плазменные (гуморальные) медиаторы.
Эту группу составляют вещества, поступающие в очаг воспаления в основном из плазмы. К ним относятся некоторые компоненты системы комплемента, некоторые кинины, факторы свертывающей системы крови.
Взаимосвязь:
Клеточные и плазменные медиаторы взаимодействуют. Например, многие продукты ПЯЛ опосредуют свое влияние на проницаемость сосудов через плазменные факторы;
По своей природе медиаторы воспаления объединены в следующие группы.
I группа. Биогенные амины. ( гистамин и серотонин)
1. Гистамин (источники – базофилы и тучные клетки) действует через мембранные рецепторы двух типов – Н1 и Н2 . Воздействуя на Н1 -рецепторы, вызвать чувство кожного зуда, жжения, боли. Оказывая свое влияние через Н2-рецепторы,:
– увеличивает продукцию простагландинов Е2 и F2а, тромбоксана;
– подавляет хемотаксис и фагоцитарную активность нейтрофилов, снижает высвобождение лизосомальных ферментов нейтрофилов;
– подавляет высвобождение медиаторов (в том числе гистамина) из базофилов;
– угнетает Т-киллерную активность лимфоцитов и выработку лимфокинов.
2. Серотонин (депо – дельта-гранулы тромбоцитов, тучные клетки кожи и других тканей)
– сужение венул;
– увеличение проницаемости стенки сосудов;
– боль;
– тромбообразование.
II группа. Активные полипептиды и белки. К этой группе относится ряд веществ.
1. Кинины – брадикинин, каллидин, образуются в общем кровотоке или местно из неактивных предшественников белковой природы – кининогенов
2. Компоненты системы комплемента, т.е. системы сывороточных белков – одного из факторов естественного иммунитета.
3. Ферменты ,их основной источник – нейтрофилы,
4. Лейкоцитарные факторы белковой природы:
а) белки гранулоцитарного происхождения:
б) монокины (вырабатываются макрофагами). ИЛ-1, интерферон)
в) лимфокины
III группа. Производные полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, линолевой)
1. Простагландины.
а) простагландины типа Е
б) простациклин обладает выраженным вазодилататорным действием, препятствует тромбообразованию, оказывает слабое фибринолитическое действие.
2. Тромбоксаны – стимулируют тромбообразование, вызывают вазоконстрикцию, способствуют агрегации клеток крови.
3. Лейкотриены (ЛТ). При воспалении существенное значение имеет в основном лейкотриен В4. оказывает выраженное стимулирующее действие на эмиграцию лейкоцитов, увеличивает проницаемость мембран.
4. Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов
Альтерация как компонент патогенеза воспалительного процесса. Первичная и вторичная альтерация в очаге воспаления.
Альтерация (от латинского alteratio – изменение). Под альтерацией в очаге воспаления понимают комплекс
обменных,
физико-химических и
структурно-функциональных изменений.
Выделают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная альтерация возникает в ответ на прямое действие причины воспаления. Сам причинный фактор может уже не контактировать с организмом.
Вторичная альтерация возникает под воздействием как флогогенного фактора, так и факторов первичной альтерации. Эти воздействия опосредованы нервной системой (нервно-трофические воздействия, сосудистые реакции), физико-химическими факторами (ацидоз, дисиония), а в основном – медиаторами воспаления.
Обменные изменения при развитии вторичной альтерации включают в себя интенсивный распад углеводов, жиров, и белков, усиление аэробного гликолиза и тканевого дыхания, разобщение процессов биологического окисления, снижение активности анаболических процессов. Следствием указанных изменений являются увеличение теплопродукции, развитие относительного дефицита макроэргов, накопление недоокисленных продуктов обмена.
Комплекс физико-химических изменений включает в себя ацидоз, гиперионию (накопление в очаге воспаления ионов К+, Cl- ,HPO-4 , Na +), дисионию (изменение соотношения между отдельными ионами, например увеличение К+/Са2+ коэффициента), гиперосмию, гиперонкию (обусловлена увеличением концентрации белка, его дисперсности и гидрофильности).
Структурно-функциональные изменения разнообразны. Они могут развиваться на субклеточном (митохондрии, лизосомы, эндоплазматическая сеть) клеточном и органном уровнях.
Стадии и механизмы микроциркуляторых расстройств в очаге воспаления. Биологический смысл реакций сосудов при воспалении.
Воспаление характеризуется нарушением местного крово- и лимфообращения, прежде всего микроциркуляции. Микроциркуляцией принято называть движение крови в терминальном сосудистом русле (в артериолах, метартериолах, капиллярных сосудах и венулах), а также транспорт различных веществ через стенку этих сосудов.
В Фазу экссудации происходит изменения в мцр.
Динамика сосудистых реакций и изменения в очаге кровообращения при развитии воспаления стереотипны:
1. Вначале воспалительного процесса возникает кратковременных рефлекторный спазм артериол и прекапилляров, который скоро проходит Наблюдать этот феномен можно по замедлению кровотока.
2. Затем, сменяя друг друга, развиваются артериальная и венозная гиперемия.
Артериальная гиперемия – является результатом образования в воспаленном очаге большого количества вазоактивных веществ – медиаторов воспаления, которые расслабляют мышечные элементы стенки артериол и прекапилляров. Это приводит к увеличению притока артериальной крови, ускоряет ее движение, открывает ранее не функционировавшие капилляры, повышает в них давление. Кроме того, приводящие сосуды расширяются в результате паралича вазоконстрикторов, сдвига рН среды в сторону ацидоза, накопления ионов калия(гиперкалийионии)
Венозная гиперемия – скорость движения крови уменьшается, меняется характер кровотока. Так, если при артериальной гиперемии клетки крови располагались в центре сосуда (осевой ток), а у стенок находились плазма и небольшое число лейкоцитов (плазматический ток), то теперь такое разделение нарушается. Изменяются реологические свойства крови. Она становится более густой и вязкой, эритроциты набухают, образуя агрегаты, т.е. беспорядочные скопления, которые медленно движутся или совсем останавливаются в сосудах малого диаметра.
Развитие венозной гиперемии объясняется действием ряда факторов, которые можно разделить на три группы:
1 факторы крови,
2 факторы сосудистой стенки,
3 факторы окружающих тканей.
Факторы крови: краевое расположение лейкоцитов, набухание эритроцитов, выход жидкой части крови в воспаленную ткань и сгущение крови, образование тромбов вследствие активации фактора Хагемана, уменьшения содержания гепарина.
Факторы сосудистой стенки: Влияние факторов сосудистой стенки на венозную гиперемию проявляется набуханием эндотелия, в результате чего просвет мелких сосудов еще больше сужается. Измененные венулы теряют эластичность и становятся более податливыми сдавливающему действию инфильтрата.
Факторы окруж тканей: отечная ткань, сдавливая вены и лимфатические сосуды, способствует развитию венозной гиперемии.
3. И, наконец, развивается престаз (толчкообразный кровоток, маятникообразное движение крови) и стаз – остановка кровотока. В результате стаза формируется своеобразный барьер, обеспечивающий ограничительную функцию очага воспаления
Благодаря экссудации происходит отграничение очага воспаления, разбавление токсинов и продуктов распада тканей, осуществляется защита от флогогенных агентов и поврежденных клеток с помощью ферментов и иммуноглобулинов.
Механизмы экссудации и формирования воспалительного отека. Биологическая роль воспалительного отека. Виды экссудатов.
Выход жидкой части крови в очаг воспаления (собственно экссудация) происходит вследствие резкого усиления процесса фильтрации, а накопление жидкости в тканях связано со снижением процесса резорбции из-за увеличения венозного давления.
Экссудация определяется прежде всего
увеличением кровяного (фильтрационного) давления в венозной части капилляров воспаленной ткани.
повышение проницаемости капиллярной стенки.
Основной причиной экссудации является повышение проницаемости гистогематического барьера, т. е. сосудистой стенки, прежде всего капиллярных сосудов и венул. выход жидкости и растворенных в ней веществ осуществляется в местах соприкосновения эндотелиальных клеток. Щели между ними могут увеличиваться при расширении сосудов, а также при округлении эндотелиальных клеток. Кроме того, клетки эндотелия способны “заглатывать” мельчайшие капельки жидкости (микропиноцитоз), переправлять их на противоположный конец клетки и выбрасывать в близлежащую среду (экструзия).
В связи с выходом белка из сосудистого русла, его количество вне сосудов увеличивается, что способствует повышению онкотического давления в тканях. Гиперонкия и гиперосмия в очаге альтерации создают приток жидкости в воспаленную ткань.
Экссудат как воспалительная жидкость в отличие от транссудата содержит большое количество белка, ферментов, иммуноглобулинов, клеток крови и остатки тканевых элементов (клеточный детрит). Благодаря экссудации происходит отграничение очага воспаления, разбавление токсинов и продуктов распада тканей, осуществляется защита от флогогенных агентов и поврежденных клеток с помощью ферментов и иммуноглобулинов.
Соседние файлы в предмете Патологическая физиология
- #
- #
09.02.201639.25 Mб59Адо А.Д. Патологическая физиология.pdf
- #
- #
- #
- #
Источник