Острофазные реакции при воспалении

Ответ острой фазы – это комплекс последовательных реакций, инициируемых физическими, химическими, биологическими повреждающими воздействиями или опухолевым процессом.

Принято считать, что через 3-15 часов после первичной альтерации на фоне нейтрофилии повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (возникает первичный иммунный ответ), что и является началом ООФ, достигающего максимума через 1-2 суток, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 недели.

Субъективными проявлениями ответа острой фазы являются: сонливость, потеря аппетита (анорексия), безразличие к окружающему (апатия), боли в мышцах (миалгии), боли в суставах (артралгии).

Объективные проявления ответа острой фазы:

1.Изменения со стороны крови:

1.1.нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным сдвигом влево

1.2. увеличение СОЭ за счет снижения поверхностного заряда эритроцитов, который снижается из-за оседания глобулинов и фибриногена на поверхности эритроцитов, а также Н+ нейтрализуют отрицательный заряд эритроцитов, происходит их агрегация, снижение СОЭ.

1.3.Диспротеинемия: гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, появление в крови белков ответа острой фазы (БОФ),

1.4. снижение содержания железа (гипосидеремия), цинка и увеличение концентрации меди в сыворотке крови

1.5. активация системы комплемента, активация системы свертывания крови

2.лихорадка,

3.Развитие общего адаптационного синдрома

4.активация клеток иммунной системы

С биологических позиций ООФ следует рассматривать как естественную эволюционно сформированную реакцию организма, цель которой заключается в предотвращении тканевого повреждения, изоляции и разрушении повреждающего агента, а также в активации репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций. В ответ на первичную альтерацию в развитии воспалительного процесса наиболее быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также в высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ. Через 3-15 ч после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т.е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. Фактически это и есть начало ответа ООФ, достигающего максимума через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 нед. Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других различных как регуляторных, так и исполнительных систем.

При воспалении в крови изменяется содержание белков ответа острой фазы (БОФ). Выделяют две группы БОФ:

1) негативная группа – концентрация БОФ снижается (альбумин,трансферрин);

2) позитивная группа – концентрация БОФ нарастает в 2-10 раз (альфа-1-антитрипсин, альфа-1- антихимотрипсин, фибриноген, гаптаглобин); менее чем в 2 раза (церулоплазмин, Сз компонент комплемента, инактиватор С1компонента комплемента) и более, чем в 1000 раз (С – реактивный белок (СРБ),сывороточный амилоидный протеин А(САП-А)).

Белки ООФ при остром экссудативно-деструктивном воспалении (Д.Н. Маянский, 2008)

Тип белка	Функции
С1, С2, С3, С4, С5	Опсонизация, хемотаксис, индукция дегрануляции тучных клеток
Калликреин Кининоген	Повышение сосудистой проницаемости
Плазминоген	Активация комплемента, фибринолиз
С-реактивный белок (СРБ)	Регуляция иммунитета, опсонизация, нейтрализация О2
Церулоплазмин	Нейтрализация О2
а1-кислый гликопротеин	Регуляция иммунитета
а1- антитрипсин	Тормозит активность эластазы, коллагеназы
а 1- антихимотрипсин	Тормозит активность катепсина G
а 2- макроглобулин	Тормозит активность нейтральных протеаз
Гаптоглобин
Сывороточный амилоидный белок

СРБ – наиболее популярен из всех БОФ, однако интерпретация титров этого белка сложна, так как его количество может не отражать интенсивности воспалительного процесса. В норме концентрация его составляет от 0,1 до 8,0 мг/л. Уровень СРБ достигает максимума на 2-3-й день воспалительного процесса и постепенно возвращается к исходному значению на 12-15-е сутки.

При затяжном и хроническом воспалении содержание СРБ сохраняется на высоком уровне.

К наиболее чувствительным БОФ относятся САП-А. Затем, по убыванию располагаются СРБ, а-1-химотрипсин, церулоплазмин, а-1-кислый гликопротеид. Определение гаптаглобина или фибриногена малоинформативно. При тяжелых формах воспаления, особенно гепатитах, синтез БОФ снижается. В этом случае их титр не будет соответствовать активности воспалительного процесса.

В учебниках и руководствах по патологии подробно рассматривается структурные, метаболические и функциональные изменения в очаге воспаления и мало уделяется внимания на причины и патогенез системных изменений.

Патогенез системной реакции организма при воспалении (по Ю.С. Свердлову, 2000)

Повреждение тканей (инфекция, травма, распад опухоли, некроз, комплекс антиген-антитело и др.)

Воспаление (освобождение ИЛ – 1, ИЛ – 6, ИЛ – 8, ФНО -а, ИНФ-у)

Системные реакции

Нервная Эндокринная Печень Костный Активация система система мозг лимфоцитов

(активация

Гипоталамус Гипофиз БОФ Лейкоцитоз, иммунитета)

ретикулоцитоз

Лихорадка АКТГ

В настоящее время принято считать, что реализацию системных изменений в организме при воспалении осуществляют: интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухолей, интерфероны, фактор ингибирования лейкемии, онкостатин М, цилиарный нейтрофический фактор, трансформирующий фактор роста в, а так же глюкокортикоиды.

В настоящее время показано, что инсулин действует как ингибитор цитокиновой индукции некоторых БОФ.

Интерлейкин-1 представлен двумя полипептидами ИЛ-1-а и ИЛ-1-в, последний у человека преобладает. Стимуляторами выделения ИЛ-1 являются компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахарид) и медиаторы воспаления, выделяемые активированными клетками. Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги. На всех клетках организма имеются рецепторы к ИЛ-1, и это обуславливает его разнообразные эффекты на организм. Обладая снотворным действием, этот цитокин вызывает снижение работоспособности, гиподинамию; стимулирует продукцию кортикотропина и кортикостероидов, подавляет гипоталамическую секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, что вызывает ослабление анаболизма, протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц, усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, что проявляется костно-мышечно-суставными болями, а также снижение продукции инсулина.

Фактор некроза опухолей, образуется в виде двух фракций. ФНО-а (кахектин) вырабатывается макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками и микроглией. ФНО-в (лимфокин) образуется лимфоцитами. Кахектин является мощным пирогеном, тормозит активность центра голода и стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, что ведет к потере веса, обладает сильным контринсулярным эффектом, стимулирует синтез белков острой фазы печени, индуцирует апоптоз гепатоцитов и клеток желудочно-кишечного тракта.

ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии, они способны блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту, понос, вызывать дисфункцию гепатоцитов, гиперкалиемию и ацидоз, а при массированном освобождении приводить к летальности, способствуя развитию ДВС-синдрома. Они стимулируют эндотелий к продукции прокоагулянтов, окиси азота и миокардиального депрессорного фактора, который вызывает снижение сократимости миокарда.

ИЛ-6 – важнейший индуктор синтеза белков острой фазы. Мишенью его действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Он также стимулирует гемопоэз, вызывая продукцию гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов, эритроцитов.

ИЛ-8 – это семейство пептидов, которые вырабатываются макрофагами и клетками кожи по сигналу ИЛ-6. Он усиливает хемотаксис и краевое стояние лейкоцитов, стимулирует освобождение дефензинов из нейтрофилов.

В ряде случаев системных проявлений острого воспалительного процесса может не быть, хотя различные органы организма реагируют на повреждение. Это наблюдается при достаточно быстрой активизации антимедиаторной системы.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Источник

15.1. Введение

Медиаторы воспаления играют важную роль в формировании не только местных, но и таких системных реакций как ответ (реакция) острой фазы, повышение СОЭ, развитие лейкоцитоза и лихорадки.

Термин «острая фаза» впервые был использован O.T. Avery в 1941 г. для обозначения изменений в сыворотке крови больных с инфекционными заболеваниями. В последующем данный термин приобрел более универсальное значение для обозначения изменений не только протеинового спектра крови, но и метаболизма и функций различных тканей, органов, систем и целостного организма при воздействии на макроорганизм различных стрессорных факторов, в том числе, включая возбудителей инфекционных болезней.

Комплекс последовательных реакций, инициированных в ответ на инфекционные возбудители, физические и химические повреждающие воздействия или опухолевый процесс называется ответом острой фазы (ООФ). С биологических позиций эту реакцию организма следует рассматривать как естественную эволюционно выработанную реакцию организма, цель которой заключается в предотвращении развивающегося тканевого повреждения, в изоляции и разрушении повреждающего агента, а также в активизировании репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций.

В ответ на первичную альтерацию, вызванную различными инфекционными, термическими и механическими повреждающими факторами, в развитии воспалительного, в том числе и раневого процесса, наиболее быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также в высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ.

Через 3-6-9-12-15 часов после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т.е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. Фактически это и есть начало ответа острой фазы (ООФ), который достигает максимума через 1-2 суток, затем медленно ослабляется и заканчивается (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) либо через 1, либо через 2 , либо через 3 недели.

15.2.Роль цитокинов в реализации ответа острой фазы

Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты, фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей в целом системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других не только регуляторных, но и различных исполнительных систем.

Цитокины – это высоко физиологически активные вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма образуются в различных органах и тканях в физиологических концентрациях и ответственны за оптимальную регуляцию функций на клеточном и тканевом уровнях. При различных видах воспаления эти ФАВ, высвобождаясь в повышенных и даже больших количествах, приобретают качество медиаторов не только местного, но и системного воспаления.

Характер и интенсивность разнообразных местных и системных реакций на всех этапах и при всех основных компонентах (процессах) воспаления регулируется с помощью различных цитокинов, обеспечивающих множественные межклеточные взаимодействия.

Именно через различные, особенно провоспалительные цитокины, в процессе развития воспаления в поврежденных тканях происходит активное взаимодействие гранулоцитов, макрофагов и иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов и других клеток, способных синтезировать и выделять различные регуляторные ФАВ. Показано, что та или иная активность цитокинов проявляется только после взаимодействия (связывания) их со своими рецепторами, располагающимися на поверхности, главным образом, макрофагов (моноцитарных и тканевых), а также претерпевших бласттрансформацию Т- и В-лимфоцитов. На первых этапах ход воспалительного процесса существенно не зависит от вида и характера повреждения и имеет общие механизмы развития. Например, при наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя дальнейшее течение воспалительного процесса развертывается по “сценарию” иммунных реакций. В течение нескольких часов после воздействия микробного антигена запускается каскад синтеза цитокинов, регулирующих функции иммунокомпетентных клеток, начинается экспрессия их рецепторов, усиливается выработка молекул адгезии, факторов роста, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), ФНОα и др. Через 2 ч после антигенной стимуляции начинается выделение функционально активных интерлейкинов из клеток во внеклеточное пространство. Максимальный уровень их секреции достигается через 24-48 ч, в последующем отмечается довольно быстрое снижение продукции этих ФАВ. Под действием пусковых провоспалительных интерлейкинов в очаге воспаления происходит активация не только разных типов лейкоцитов, но и клеток другого происхождения – эндотелиоцитов, фибробластов, кератиноцитов и др. Воздействие ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα усиливает основные функции нейтрофилов, макрофагов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, индуцирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, синтез ПГЕ2 кератиноцитами и другими клетками. Таким образом, именно через цитокины происходит формирование вторичного иммунного ответа. При этом в организме не только осуществляется интегрирование различных элементов системы иммунитета, но и возникает системная реакция острой фазы. Более эффективное реагирование как иммунной, так и других систем целостного организма в ответ на различные повреждения его клеточно-тканевых структур, их инфицирование, перерождение, новообразование (в том числе и малигнизацию) и трансплантацию чужеродных органов обеспечивается, главным образом, с участием цитокинов.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Источник

Белки острой фазы – широкий спектр белков плазмы крови, обладающих различной функциональной активностью и играющих важную роль в защитных реакциях организма при воспалении. Степень и скорость изменения концентрации различных белков острой фазы существенно различаются. Правильный выбор и адекватная интерпретация результатов тестов на белки необходимы для их успешного применения в клинической практике.

Рекомендуемые тесты на белки острой фазы

Процесс, состояние, патология	Рекомендуемые острофазные белки
Мониторинг терапии при антибактериальной инфекции Оценка эффективности антибактериальной терапии 1. Сепсис новорожденных 2. Менингит 3. Туберкулез 4. Послеоперационные осложнения 5. Нейтропения и др.
Присоединение бактериальной инфекции
Некроз тканей Инфаркт миокарды Опухоли	СРБ
Контроль эффективности лечения хронических заболеваний: Системные ревматические заболевания Болезни желудочно-кишечного тракта Злокачественные опухоли Отторжение трансплантата Вторичный амилоидоз и др.

Комментарии

При острых воспалительных заболеваниях, сепсисе самым чувствительным и самым быстрым индикатором повреждения является С-реактивный белок. Для определения характера и наблюдения за течением хронических процессов, желательно следить за изменением концентрации сразу нескольких более медленно реагирующих маркеров острой фазы – кислого гликопротеида (орозомукоида), ингибитора протеиназ. Использование только одного из маркеров воспаления рискованно, так как у разных больных возможен дисгармоничный острофазный ответ. Повышенное потребление гаптоглобина, СЗ-компонента комплемента, фибриногена может указывать на наличие другого патологического процесса, сопровождающего воспаление. Включение в исследование негативных белков острой фазы, таких как альбумин, трансферрин, позволяет получить дополнительные данные о хроническом процессе, общем катаболизме белков, вовлеченности сосудов.

Во всех случаях следует определять С-реактивный белок, концентрация которого повышается уже спустя 6-8 часов после его начала, при отсутствии лечения достигая максимума на 2-3 сутки. Наиболее высокие уровни СРБ наблюдаются при бактериальной инфекции (100 мг/л и выше).

При эффективной терапии концентрация СРБ снижается уже на следующий день, если же этого не происходит, с учетом изменений уровней СРБ решается вопрос о выборе необходимого антибактериального лечения. При подозрении на сепсис у новорожденных концентрация СРБ более 12 мг/л является указанием на немедленное начало противомикробной терапии, но следует помнить, что у части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким повышением концентрации СРБ.

При вирусной инфекции концентрация СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л), что используется для дифференцирования вирусной инфекции от бактериальной. Это имеет решающее значение у детей с менингитом: обнаружение СРБ в концентрации выше 20 мг/л является безусловным основанием для начала антибиотикотерапии.

При нейтропении у взрослого пациента обнаружение СРБ более 10 мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие бактериальной инфекции и необходимость применения антибиотиков.Если в последующие 4-5 дней после хирургической операции концентрация СРБ продолжает оставаться высокой (или увеличивается), это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого абсцесса).

При любых заболеваниях, либо после операции присоединение бактериальной инфекции, будь то местный процесс или сепсис, сопровождается повышением уровней белков острой фазы.

Некроз тканей вызывает острофазный ответ, аналогичный таковому при бактериальной инфекции. Это возможно при инфаркте миокарда, опухолевом некрозе тканей почки, легкого, толстого кишечника. Если обнаруживается повышение концентрации белков острой фазы, но не удается выявить явных признаков воспаления, следует обследовать больного на наличие злокачественного заболевания. Существует корреляция между активностью воспаления, массивностью повреждения тканей и концентрацией белков острой фазы. При этом следует измерять в динамике концентрацию нескольких белков острой фазы, что позволит быстро улавливать ответ на лечение.

Системные ревматические заболевания

Резко увеличиваются концентрации целого спектра белков острой фазы при ревматоидном артрите, очень чувствительны эти тесты при уменьшении активности и эффективном лечении. При системном васкулите контроль уровня СРБ используется как объективный тест, позволяющий минимизировать дозы стероидов.

Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта

Болезнь Крона сопровождается сильным острофазным ответом, при неспецифическом язвенном колите он незначителен. При функциональных расстройствах обычно концентрация белков острой фазы не увеличена.

При злокачественных опухолях возможны различные изменения концентраций белков острой фазы, так как это зависит от присоединения инфекции, некроза тканей, нарушения функций органов вследствие возникновения непроходимости респираторных путей или желудочно-кишечного тракта, влияния иммуносупрессии и химиотерапии.

Массивный острофазный ответ наблюдается при некрозе солидных опухолей. Лимфомы, напротив, редко сопровождаются тканевым некрозом и изменением спектра белков плазмы.

При миеломе возможен очень сильный острофазный ответ, индуцированный повышенным синтезом ИЛ-6 опухолевыми клетками, что является плохим прогностическим признаком.

Вторичный амилоидоз.

Повышение концентрации СРБ коррелирует с развитием почечных осложнений.

Отторжение трансплантата.

При отторжении сердечного аллотрансплантанта концентрация СРБ не является хорошим тестом, но коррелирует с развитием инфекционных осложнений. А вот при отторжении почечного трансплантата острофазный ответ является одним из ранних индикаторов отторжения.

Литература

bolic studies of acute-phase proteins.Pathphysiology of plasma protein bolism, S221-248,1984

Тhe acute phase response.Immunology Today, S74-80, No2, 1994

Источник