Рак на фоне воспаления

Сепсис – тяжелое состояние, которое развивается в результате слишком сильного ответа организма человека на инфекцию. По всему телу возникают очаги воспаления, нарушается работа внутренних органов, и в конечном итоге это может привести к гибели пациента. В народе сепсис часто называют «заражением крови».

У онкологических пациентов риск сепсиса повышен. Его развитию способствует снижение иммунитета, серьезные хирургические вмешательства. В «Евроонко» есть всё необходимое, чтобы вовремя выявить это осложнение и провести эффективное лечение.

«Не совсем понятно. Выходит, сепсис – та же инфекция, просто более тяжелая? Вроде как заражение всего организма?»

Не совсем так. Между обычной инфекцией и сепсисом есть принципиальная разница.

Инфекция развивается, когда болезнетворные агенты – например, бактерии или вирусы – попадают в организм, повреждают органы. Естественно, наш иммунитет пытается дать чужакам отпор. У человека возникают определенные симптомы. Некоторые инфекции протекают легко, некоторые смертельны. Онкологические больные находятся в группе повышенного риска. Инфекция, которая не опасна для здорового человека, может стать для них фатальной из-за снижения защитных сил организма.

Сепсис – это когда иммунитет реагирует на попавшие в тело микроорганизмы слишком бурно. Он начинает повреждать собственные ткани по всему организму, из-за этого нарушается функция органов, и это опасно для жизни. То есть, помимо инфекции есть еще синдром системного воспалительного ответа. И здесь онкологические больные тоже находятся в группе повышенного риска.

Бактериемия и септицемия у больных раком

Разберемся немного в терминах. Иногда от врача можно услышать такие непонятные слова, как «бактериемия» и «септицемия».

Бактериемией называют состояние, когда в крови человека присутствуют бактерии. Ее выявляют с помощью посева крови. Считается, что в норме кровь должна быть стерильна. Впрочем, некоторые исследования показали, что даже в крови здоровых людей могут находиться бактерии, но в целом это не доказано.

Бактериемия может возникать при некоторых инфекциях, например, при брюшном тифе, туляремии, сибирской язве. При пневмонии (воспалении легких) и менингите она уже считается тяжелым осложнением. Если бактерии попали в кровь, и иммунитет слишком бурно начал на них реагировать, развивается септицемия – это синоним сепсиса.

Отдельно выделяют септикопиемию – тут добавлено греческое слово «пио», которое переводится как «гной». Это такой сепсис, при котором по всему организму появляются гнойники. При этом состояние больного еще больше ухудшается.

Самая тяжелая форма сепсиса – септический шок. Его диагностируют, когда сильно нарушается работа сердечно-сосудистой системы, ухудшается кровоснабжение всех органов, они перестают получать нужное количество кислорода и справляться со своими функциями. Такие пациенты часто погибают.

Причины возникновения сепсиса у больных раком

Существует несколько причин, из-за которых риск сепсиса у онкологических больных повышен:

• Эти пациенты часто и подолгу находятся в клиниках. Существует такое понятие, как внутрибольничная инфекция: как бы строго персонал больницы ни придерживался правил асептики и антисептики, как бы тщательно ни проводили уборки и ни включали ультрафиолетовые лампы – стопроцентной стерильности достичь невозможно, в медицинском учреждении всегда будут циркулировать микробы. Некоторые из них становятся особенно опасными, потому что постоянно существуют бок о бок с антибиотиками и успевают выработать к ним устойчивость.
• Химиопрепараты атакуют все быстро размножающиеся клетки без разбору: и раковые, и здоровые. Из-за этого могут развиваться осложнения, одно из них – снижение иммунитета.
• Организм многих онкологических больных ослаблен: из-за возраста, злокачественной опухоли и сопутствующих заболеваний, проблем с питанием. Естественно, в такой ситуации снижаются защитные силы организма.
• Для лечения в онкологии часто прибегают к инвазивным процедурам, хирургическим вмешательствам. Когда организм готов неправильно реагировать на инфекцию, сепсис может возникнуть даже из-за укола иглой, не говоря уже, например, о серьезных полостных операциях в брюшной полости.

Врачи в онкологической клинике должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, знать первые симптомы сепсиса, уметь его диагностировать и своевременно проводить эффективное лечение. Именно так работают в «Евроонко». Мы одна из немногих клиник в Москве, где проводится анализ крови на бактериальный эндотоксин.

Какие специфические бактерии обычно вызывают сепсис у пациентов с раком?

Причиной сепсиса могут стать самые разные микроорганизмы, как в результате внутрибольничной инфекции, так и заражения вне стен клиники. Согласно некоторым данным, более чем в половине случаев (52,9%) виновниками септицемии становятся грамположительные бактерии, в частности, стафилококки, стрептококки и энтерококки.

На втором месте (41,6%) – грамотрицательные бактерии: кишечные палочки, синегнойные палочки, протеи, клебсиеллы.

Реже встречается сепсис, вызванный грибками (4,1%), обычно кандидами – возбудителями молочницы.

Зачастую анализы показывают, что микроорганизмы, которые поселились в теле пациента, устойчивы ко многим антибиотикам. Поэтому подбор эффективного антибактериального лечения может стать непростой задачей.

Симптомы сепсиса при раке

Сепсис может проявляться разными симптомами, и они бывают выражены в различной степени. Иногда его сложно распознать из-за незначительных проявлений, легко спутать с другими состояниями, такими как инсульт, инфаркт, тромбоэмболия легочной артерии, анафилактический шок. Существуют специальные критерии, которые помогают врачам выявить начинающуюся септицемию и понять, что пациенту требуется обследование, лечение.

Например, если обнаружены два симптома из этого списка, диагностируют синдром системного воспалительного ответа:

• Температура тела менее 36° C или более 38° C.
• Частота сердечных сокращений более 90 ударов в минуту.
• Частота дыхания более 20 в минуту.
• Парциальное давление углекислого газа в крови более 32 мм рт. ст.
• Количество лейкоцитов в крови менее 4 000 или более 12 000 на литр.

Существуют критерии сепсиса по “быстрой” шкале qSOFA. Если есть все три из списка, скорее всего, это сепсис, нужно провести обследование:

• Частота дыхания более 22 в минуту.
• Систолическое (“верхнее”) артериальное давление 100 мм рт. ст. или менее.
• Изменение мышления.

Есть более точная шкала SOFA, она учитывает симптомы и результаты обследования.

В целом, наиболее распространенные симптомы сепсиса: повышение температуры тела, увеличение частоты сердечных сокращений, повышенная потливость, учащенное дыхание. При септическом шоке состояние резко ухудшается, падает артериальное давление, возникает спутанность сознания, ноги, руки и губы становятся холодными, синюшными. Возникают симптомы нарушений функций различных органов. Например, при поражении почек уменьшается суточный объем мочи, легких – развивается одышка, дыхательная недостаточность.

Обычно сепсис диагностируют по результатам комплексного обследования, оно включает различные исследования и анализы. В «Евроонко» проводится современный анализ крови на бактериальный эндотоксин, анализ активности эндотоксина в крови, дифференциальную диагностику по активности Гр- флоры, анализ на уровень прокальцитонина. Это помогает быстро выявить пациентов из группы повышенного риска, диагностировать сепсис на ранних стадиях.

Методы лечения сепсиса при раке

Лечение при сепсисе носит комплексный характер. Основные направления:

• Если есть очаг инфекции – его нужно ликвидировать, например, вскрыть и обработать гнойник.
• Лечение антибиотиками, к которым чувствителен возбудитель (в случае с грибками – противогрибковые препараты).
• Препараты, которые помогают стабилизировать кровообращение: вазопрессоры (сосудосуживающие), инотропные (увеличивающие силу сердечных сокращений).
• Инфузионная терапия – внутривенные вливания растворов через капельницу.
• При необходимости – искусственная вентиляция легких, плазмаферез, переливание компонентов крови.

Нами применяется инновационная методика лечения сепсиса – селективная сорбция на картриджах для экстракорпоральной гемоперфузии Toramyxin PMX-20R. Во время этой процедуры, напоминающей плазмаферез, кровь пациента пропускают через специальный фильтр, который очищает ее от эндотоксина. Этот метод помогает эффективно бороться с сепсисом, вызванным грамотрицательной и смешанной флорой.

Прогнозы на выздоровление

Смертность при септицемии составляет от 10 до 40%. Среди пациентов, у которых развился септический шок, она выше. Прогноз главным образом зависит от трех факторов:

• Разновидности и характеристик инфекционного агента.
• Особенностей, физиологии организма пациента.
• От того, насколько правильно и своевременно был установлен диагноз, начато лечение.

В клиниках «Евроонко» в Москве и Санкт-Петербурге работают отделения интенсивной терапии, оснащенные всем необходимым оборудованием. У нас есть все возможности для того, чтобы быстро и в полном объеме оказать помощь пациенту в состоянии любой степени тяжести.

Источник

В гинекологической онкологии рак яичников до сих представляет огромную проблему, так как этиология этой гетерогенной, быстро прогрессирующей и смертельно опасной группы злокачественных новообразований плохо изучена.

Этот обзор сосредоточен на роли воспаления в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Также обсуждается потенциальная роль маточных труб, эндометриоза и микроокружения опухоли, представленного цитокинами, хемокинами, факторами роста и ферментами, которые разрушают внеклеточный матрикс.

Особое значение в патофизиологии воспаления и рака отводится интенсивно развивающимся молекулярным исследованиям, роли киназы mTOR и транскрипционного фактора NF-κB.

Факты о раке яичников

Рак яичников – одна из наиболее распространенных групп гинекологических онкологических заболеваний. Согласно данным отчетов, этот вид онкологии занимает шестое (после рака молочной железы, легких, толстой кишки, кожи и эндометрия) место среди злокачественных новообразований у женщин.

По статистическим оценкам ежегодно в мире фиксируется 204000 новых случаев этого вида рака и 125000 смертей [1]. Пятилетняя выживаемость при раке яичников составляет всего 30%, следовательно, это одна из ведущих причин смерти от рака среди женщин [2].

Наиболее часто рак яичников возникает в поверхностном эпителии яичников: 90-95% всех злокачественных новообразований яичников – эпителиальные. Это объясняет тенденцию к раннему перитонеальному распространению и асциту [3].

Есть много теорий, объясняющих патогенез рака яичников, в том числе хроническое воспаление, которое предположительно играет ведущую роль. Но несмотря на обширные научные исследования в этой области, молекулярные механизмы, коррелирующие канцерогенез и воспаление, до сих пор плохо изучены.

Стадии рака яичников

Яичник, пораженный раком

Главная гипотеза причины развития рака яичников – воспаление

Среди многих гипотез, объясняющих патогенез злокачественных опухолей, роль хронического воспаления была доказана для разных видов рака, в частности, рака шейки матки, печени и пищевода. Что дает основание предполагать возможность аналогичных процессов в яичниках.

Воспаление и канцерогенез на самом деле, очень похожие процессы, это было экспериментально подтверждено в эпидемиологии, иммунологии, биохимии и генетике. Косвенные доказательства того, что рак яичников связан с хроническими процессами предоставляют эпидемиологические и клинические данные, которые связывают этот рак с воспалением органов малого таза, эндометриозом или синдром поликистозных яичников, в этиологии которых воспаление играет доминирующую роль.

Кроме того, процесс овуляции заключается в циклическом повреждении и реконструкции эпителия, покрывающего яичник, что на самом деле является воспалительным процессом.

Патогенез рака яичников

Для объяснения причин рака яичников был предложен ряд теорий. Наиболее широко принятой является гипотеза «непрерывной овуляции» с повторным повреждением эпителия поверхности яичника [4]. Эту теорию поддерживают известные факторы риска развития рака яичников – нулипарность (отсутствие родов), раннее менархе, поздняя менопауза и применение гормональных противозачаточных таблеток (снижение частоты болезни).

Процесс овуляции сопровождается образованием кист яичников, содержащих в т.ч. поверхностные эпителиальные клетки. Эти клетки подвергаются воздействию различных аутокринных и паракринных агентов, таких как гормоны, фосфолипиды, эйкозаноиды и цитокины, вызывающих стресс и повреждение.

Другая теория предполагает пролиферативное и мутагенное влияние высоких уровней гонадотропинов во время овуляции и в постменопаузе [5]. Также может способствовать развитию этого заболевания пролиферативный эффект андрогенов и прогестерон [6].

Воспаление и канцерогенез

Острое воспаление – защитный ответ ткани на травму, служащий для уничтожения вредного агента и исцеления поврежденных тканей. В нормальных физиологических условиях воспаление останавливается самопроизвольно после восстановления структуры ткани и ее функций. К хроническому воспалению, в результате травмы ткани и канцерогенеза, могут привести различные патологические состояния, такие как персистирующая инфекция или иммунологический дефицит.

Возможная связь между воспалением и раком была впервые упомянута в 1863 Рудольфом Вирховым, наблюдавшим инфильтрацию лейкоцитов в опухолевые ткани. Спустя полвека предположение, что основной механизм развития рака – воспаление, канцерогенез, ангиогенез и что опухоли – это «раны, которые не заживают», сделал Гарольд Дворжак.

Доказано, что хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе различных злокачественных новообразований. Примеры:

• первичный рак печени, вызывается гепатитом;
• рак пищевода, связан с C-вирусной инфекцией, инфекцией Helicobacter pylori;
• рак шейки матки провоцирует вирус папилломы человека.

Растущее количество фактов подтверждает теорию, что от рака защищают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно аспирин [6].

Механизмы развития воспаления и канцерогенеза очень сложны. Воспаление влияет на все стадии образования рака, т.е. инициацию, продвижение и прогресс. В образовании раковых заболеваний участвуют различные медиаторы воспаления, действующие как факторы роста или ангиогенные факторы.

Есть много потенциально эффективных противораковых препаратов, направленных на провоспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF-α. Кроме того, значительно способствуют канцерогенезу, вызывая клеточный окислительно-восстановительный дисбаланс, который был обнаружен в различных раковых клетках, активные формы кислорода (АФК) наряду с активными формами азота (RNS) [8].

Значение иммунной системы в формировании рака до сих пор недостаточно изучено. С одной стороны, иммуносупрессия позволяет раковым клеткам уклоняться от обнаружения, а с другой, иммунная система образует барьер против канцерогенеза.

Недавнее исследование предоставило доказательства того, что многие гены, участвующие в развитии рака, проявляют активность в воспалительных процессах. Они действуют как модуляторы иммунного ответа таким образом, что облегчают формирование рака.

Воспаление и рак яичников

Рак яичников возникает в основном в эпителии яичников. Из-за специфического расположения клеток эпителия в брюшной полости, они легко подвергаются действию различных провоспалительных агентов. Существуют различные источники воспаления этого типа.

Было установлено, что овуляция сама по себе является процессом с потенциально воспалительным и мутагенным характером [7]. Во время овуляции фолликул подвергается обширной пролиферации, разрушению и апоптозу, что приводит к разрыву стенки фолликула и последующему ремоделированию и восстановлению. Постулируется, что эта последовательная цепь действий вызывает окислительный стресс за счет увеличения концентрации провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, интерлейкины, факторы роста, простагландины и эйкозаноиды [8].

Овуляция

Еще один фактор, связывающий овуляцию, воспаление, рост и распространение опухоли – активность коллагеназ, ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. Повторные циклы повреждения и восстановления клеток в высокоокислительной среде способствуют ошибкам при репликации ДНК.

У больных раком яичников в большинстве органов брюшной полости наблюдаются макроскопические проявления, типичные для воспаления, такие как отек, покраснение, увеличение плотности кровеносных сосудов, спаек или асцит [7]. Риск рака яичников положительно связан с повышением уровня сыворотки СРБ, что также поддерживает теорию, связи хронического воспаления с раком яичников [9].

Ранее упомянутое профилактическое влияние НПВП зависит от подавления транскрипции фактором NF-κB. Это белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК и играет ключевую роль в контроле иммунной системы, ответе на инфекцию, а также в пролиферации и выживании клеток.

Повышенная активность NF-κB наблюдается как при воспалительных состояниях, так и в значительном проценте всех видов рака. Инактивация NF-κB приводит к снижению концентрации факторов: адгезивных молекул, регуляторов апоптоза, цитокинов и хемокинов (COX-2, VEGF, IL-8 / CXCL8, MCP-1 / CCL-2, MIP1alpha / CCL-3, tPA и Upa), которые подавляют ангиогенез, инвазию и устойчивость к апоптозу [7] (рис. 1).

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс.

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс. Он контролирует транскрипцию ДНК и играет важную роль в воспалении, аутоиммунном ответе, апоптозе и пролиферации клеток. NF-κB можно найти почти во всех эукариотических клетках. Это гомо- или гетеродимер различных субъединиц. В цитоплазме нестимулированных клеток NF-κB связан с регуляторными белками, называемыми ингибиторами κB (IκB). Стимуляция клеток приводит к протеолитической деградации IκB ферментом IκB киназой (IKK) и, следовательно, к активации NF-κB. После транслокации в ядро NF-κB образует комплекс с РНК-полимеразой (RNAP), коактиваторами (КоА) и ДНК. Комплекс приводит к транскрипции ДНК в мРНК.

Методы, направленные на инактивацию NF-κB успешно используются в лечении хронических воспалительных заболеваний и являются перспективным направлением в лечении рака [10].

Рис.унок 2. Схема действия mTOR

Рисунок 2. Консервативная серонин/треонинкиназа mTOR объединяет данные, включающие митогены, факторы роста и гормоны и частично увеличивает инициацию трансляции путем фосфорилирования двух основных мишеней: семейства белков 4E-BP1 (ингибиторы 4E-связывающего белка) и рибосомных протеин-киназ S6 (например, онкогена S6K1). Фосфорилируя 4E-BP1, mTOR подавляет его способность ингибировать транскрипцию белка, связывающегося с мРНК. Также он связан с фактором EIF4E – известным мощным онкогеном. Его трансляция связана с активированным S6K1 – ключевым ферментом, регулирующим рост и пролиферацию клеток. С другой стороны, активация АКТ физиологически предотвращается генным продуктом опухоли супрессоро PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из хромосомы 10). Также косвенным положительным регулятором mTOR является фосфатаза, которая удаляет фосфат, присоединенный PI3K, из PIP3, посредством фосфорилирования и инактивации ингибиторов mTOR, таких как белковые продукты генов TSC1 и TSC2. Также косвенно регулируют активность mTOR гены-супрессоры опухолей LKB1, p53, NF1.

Рак яичников и маточные трубы

Результаты патологии в рассмотренных образцах от носителей BRCA после профилактической и снижающей риск сальпингоофорэктомии выявили предраковые поражения и очаги высокодифференцированной серозной карциномы в фаллопиевых трубах [11, 12]. Эти изменения были почти исключительно расположены в дистальном или фимбрированном конце фаллопиевы трубы [13].

Это наблюдение приводит к выводу, что по крайней мере, некоторый процент очень злокачественных случаев рака яичников может происходить из маточных труб. Эти структуры являются точкой контакта для реснитчатого столбчатого эпителия, выстилающего просвет маточных труб и мезотелия, охватывающего брюшную полость.

Яйцевод – орган, особенно подверженный воспалению. Наиболее часто встречающиеся здесь патогены Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, микоплазма hominis, а также другие аэробные и анаэробные бактерии [15]. Доказано, что аднексит является одним из причинных факторов рака яичников [16].

Это подтверждают выводы ученых, которые оценили риск развития злокачественных новообразований яичников в группе пациенток с воспалительными заболеваниями таза до 2,78 на 10000 человеко-лет, по сравнению с 1,44 на 10000 человеко-лет у пациенток контрольной группы.

Они также обнаружили, что коэффициент опасности был самым высоким среди женщин у которых было несколько эпизодов PID. Также способствуют повреждению маточной трубы и трансформации клеток химические вещества, такие как асбест или тальк, обычно используемые для интимной гигиены [17].

Тальк для интимной гигиены

Один из наиболее значимых факторов, многократно раздражающих эпителиальную оболочку маточных труб представляет собой ретроградный поток менструальной крови, богатый частицами, обладающими окислительными свойствами, такими как гем и железо [18]. Этот механизм является наиболее распространенной теорией, объясняющей патогенез эндометриоза, воспаления маточных труб и рака.

У пациенток с раком яичников часто наблюдается хроническое воспаление после хирургического удаления яйцеводов [19]. В исследовании Seidman et al. у женщин со злокачественными новообразованиями яичников воспаление после удаления фаллопиевых труб обнаруживалось в 50% случаев.

Защитный эффект гистерэктомии – дополнительное, хотя и косвенное, доказательство того, что важную роль в канцерогенезе яичников играет ретроградная утечка менструальной крови [20]. Эти наблюдения приводят к выводу, что желая сохранить яичники, снизив риск развития рака яичника, следует рассмотреть возможность двусторонней сальпингэктомии.

Рак яичников и эндометриоз

Эндометриоз – хроническое, доброкачественное воспалительное заболевание, затрагивающее миллионы женщин репродуктивного возраста во всем мире. Существует большое количество эпидемиологических и гистологических данных, связывающих это заболевание со светлоклеточным раком яичников [21].

Очаги эндометриоза

Рак яичников, вызванный эндометриозом, характеризуется относительно низким злокачественным потенциалом и высокой частотой раннего выявления.

Исследования демонстрируют, что распространенным фактором риска развития эндометриоза и рака яичников является непрерывный менструальный цикл [22]. Решающую роль в канцерогенезе скорее всего играют хроническое воспаление и половые гормоны, действующие через аутокринные или паракринные механизмы [23].

Митотическую активность, ангиогенез, рост, дифференцировку, миграцию и апоптоз стимулируют цитокины, факторы роста и / или матричные металлопротеиназы, высвобождаемые при возникновении поражений эндометрия [24, 25]. Воспалительная среда способствует генетическим модификациям внематочных эндометриальных имплантатов, которые в конечном итоге могут привести к раку.

Молекулярный анализ тканей эндометрия и опухоли подтверждает наличие сходных генетических аномалий как при эндометриозе, так и при раке яичника. Среди них потеря гетерозиготности (LOH) на хромосомах 1p, 9p, 1lq, 17p и 22q, амплификация в 17q мутации онкогенов (например, K-ras) и генов-супрессоров опухолей PTEN, а также избыточная экспрессия выбранных генов, связанных с к млекопитающему обнаруживаются мишени пути рапамицина (mTOR) [26, 27]. Мутация гена-супрессора р53 является одной из самых часто встречающихся аберраций в эндометрии и опухоли ткани.

Нарушение функции р53 приводит к чрезмерной клеточной пролиферации и торможению апоптоза. Kinase mTOR играет играет важную роль в патогенезе рака яичников и эндометриоза и отвечает за регуляцию пролиферации и рост клеток. Высокая активность mTOR, особенно в постменопаузе женщин, была подтверждена анализом образцов, взятых из поражений эндометрия и рака яичников [28].

Этот белок объединяет входящую информацию от верхних путей, включая гормоны, рост факторы, митогены и питательные вещества. Взаимодействие между различными онкогенами и генами-супрессорами опухоли показаны на рисунке 2. В качестве иммунодепрессантов успешно применяются ингибиторы киназы mTOR.

Текущие научные исследования объясняют, что эти препараты эффективны при лечении туберкулезного склероза и рака. Эффективность темсиролимуса, ингибитора mTOR / AKT, была подтверждена в успешном лечении глубокого инфильтративного эндометриоза у мышей, следовательно его применение возможно и у людей [29].

Резюме

Злокачественные опухолевые заболевания остаются одной из величайших проблем в науке XXI века. Несмотря на огромный прогресс в медицине, их патофизиология остается неясной во многих аспектах и ​​требует новых исследований. Но уже ясно, что среди многих факторов, способствующих развитию рака, значительную роль играет хроническое воспаление.

Принятие и понимание этих процессов приведет к внедрению новых методов, улучшающих результаты лечения.

Источники

1. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Всемирное бремя гинекологического рака: размер проблемы. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006, 20, 207-225.
2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Статистика рака, 2010. CA Cancer J Clin. 2010, 60, 277-300.
3. Lengyel E. Развитие рака яичников и метастазирование. Am J Pathol. 2010, 177, 1053-1064.
4. Fathalla M. Непрекращающаяся овуляция – фактор неоплазии яичников? Lancet. 1971, 2, 163.
5. Cramer D, Welch W. Детерминанты риска рака яичников. II. Выводы относительно патогенеза. J Natl Cancer Inst. 1983, 71, 717-721.
6. Altinoz M, Korkmaz R. NF-kappaB, Фактор ингибирования миграции макрофагов и ингибирование циклооксигеназы как вероятные механизмы, лежащие в основе предотвращения ацетаминофена и СПКЯ. Neoplasma. 2004, 51, 239-247.
7. Freedman R, Deavers M, Liu J, Wang E. Воспаление брюшины – микросреда для эпителиального рака яичников. J Transl Med. 2004, 2, 23.
8. Ness R, Cottreau C. Возможная роль воспаления эпителия яичников при раке яичников. J Natl Cancer Inst. 1999, 91, 1459-1467.
9. McSorley M, Alberg A, Allen D, [et al.]. Концентрации С-реактивного белка и последующий риск рака яичников. Obstet Gynecol. 2007, 109, 933-941.
10. Calzado M, Bacher S, Schmitz M. Ингибиторы NF-кВ для лечения воспаления и рака. Curr Med Chem. 2007, 14, 367-376.
11. Callahan M, Crum C, Medeiros F, [et al.]. Первичные злокачественные новообразования фаллопиевых труб у BRCA-позитивных женщин, перенесших операцию по снижению риска рака яичников. J Clin Oncol. 2007, 25, 3985-3990.
12. Synowiec A, Wcisło G, Bodnar L, Szczylik C. [Хирургическое лечение в профилактике рака яичников. Мутации BRCA1 / BRCA2].. Ginekol Pol. 2012, 83, 51-56. Polish.
13. Medeiros F, Muto M, Lee Y, [et al.]. Тубусная фимбрия – предпочтительное место для ранней аденокарциномы у женщин с синдромом семейного рака яичников. Am J Surg Pathol. 2006, 30, 230-236.
14. Nunobe S, Nakanishi Y, Taniguchi H, [et al.]. Два различных пути онкогенеза аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода, связанные или не связанные с кишечной метаплазией. Pathol Int. 2007, 57, 315-321.
15. Soper D, Brockwell N, Dalton H, Johnson D. Наблюдения, касающиеся микробной этиологии при остром сальпингите. Am J Obstet Gynecol. 1994, 170, 1008-1014, ion 1014-1017.
16. Lin H, Tu Y, Lin S, [et al.]. Риск рака яичников у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: популяционное исследование. Lancet Oncol. 2011, 12, 900-904.
17. Huncharek M, Muscat J. Использование талька в промежности и риск развития рака яичников: тематическое исследование стандартов в экологической эпидемиологии. Eur J Cancer Prev. 2011, 20, 501-507.
18. Liu D, Hitchcock A. Эндометриоз: его связь с ретроградной менструацией, дисменорея и патология маточных труб. Br J Obstet Gynaecol. 1986, 93, 859-862.
19. Seidman J, Sherman M, Bell K, [et al.]. Сальпингит и серозные опухоли яичников: есть ли связь? Int J Gynecol Pathol. 2002, 21, 101-107.
20. Post P, Casparie M, Blaauwgeers J, de Blok S. Снижение риска развития рака яичников после гистерэктомии. 2005, 84, 1024, 1024-1025.
21. Ness R, Modugno F. Эндометриоз как модель воспалительно-гормональных взаимодействий в яичниках и рак молочной железы. Eur J Cancer. 2006, 42, 691-703.
22. Missmer S, Hankinson S, Spiegelman D, [et al.]. Репродуктивная история и эндометриоз среди женщин в пременопаузе. Obstet Gynecol. 2004, 104, 965-974.
23. Wei J, William J, Bulun S.Эндометриоз и рак яичников: обзор клинических, патологических и молекулярных аспектов. Int J Gynecol Pathol. 2011, 30, 553-568.
24. Laudanski P, Szamatowicz J, Ramel P. Матрица металлопротеиназы-13 и матриксная металлопротеиназа в брюшной жидкости у женщин с эндометриозом. Gynecol Endocrinol. 2005, 21, 106-110.
25. Szamatowicz J, Laudański P, Tomaszewska I, Szamatowicz M. Хемокины, регулирующие рост альфа: возможная роль в патогенезе эндометриоза. Gynecol Endocrinol. 2002, 16, 137-141.
26. Laudanski P, Szamatowicz J, Kowalczuk O, [et al.]. Экспрессия выбранного опухолевого супрессора и онкогены в эндометрии женщин с эндометриозом. Hum Reprod. 2009, 24, 1880-1890.
27. Laudański P, Kowalczuk O, Klasa-Mazurkiewicz D, [et al.]. Выборочное профилирование экспрессии генов mTOR-ассоциированных опухолевых супрессоров и онкогенов при раке яичников. Folia Histochem Cytobiol. 2011, 49, 317-324.
28. Yagyu T, Tsuji Y, Haruta S, [et al.]. Активация млекопитающих мишенью рапамицина в постменопаузе эндометриоз яичников. 2006, 16, 1545-1551.
29. Leconte M, Nicco C, Ngô C, [et al.]. Ингибитор mTOR / AKT предотвращает глубокий инфильтрирующий эндометриоз у мышей. Am J Pathol. 2011, 179, 880-889.

Источник