Роль цитокинов в воспалении таблица

%PDF-1.4 % 1 0 obj >/data 1454 0 R/Pages 2 0 R/Type/Catalog>> endobj 1454 0 obj >stream uuid:e85bf6ea-db45-45f5-a48e-5c1ade40169eadobe:docid:indd:618c6352-c5e2-11e6-bc98-f53e6b9aaab5proof:pdf259dcd18-bc96-11e6-b148-e6e4f1749b5eadobe:docid:indd:16f22afa-d66a-11e3-b6b5-eeb468a00105

• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:E0549B9EC1C5E611B99FE3B0C3BB525Auuid:DF549B9EC1C5E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:D80AF844C2C5E611B99FE3B0C3BB525Auuid:589470C0C0C5E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:E8549B9EC1C5E611B99FE3B0C3BB525Auuid:E7549B9EC1C5E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:619470C0C0C5E611B99FE3B0C3BB525Auuid:609470C0C0C5E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:bdb8770a-efcf-4bc2-9745-175dc80434d8uuid:6fa5e3c8-2262-4015-927d-03bce20efd1c
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:26e89332-bcfe-4415-bef2-75ed0979abbbuuid:26afce24-5fde-4659-9b38-3b933b253067
• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:84B86BC7BEC5E611B99FE3B0C3BB525Auuid:A486F397BEC5E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream200.00200.00Inchesuuid:1FADCE0213C6E611B99FE3B0C3BB525Auuid:1BADCE0213C6E611B99FE3B0C3BB525A
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:d89a3bf6-6896-4a39-835e-6d41517391a4uuid:9e15e5d7-1e3c-4c88-b255-ddade814e36f
• 2016-12-27T09:17:54+05:002016-12-27T09:18:02+05:002016-12-27T09:18:02+05:00Adobe InDe CS3 (5.0)
• JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGQAAAAAAQUAAoy4/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAD/ ALQDAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fH1+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwDrfqx9WPq3kfVvpN9/ScG223Bxn2WPxqnOc51TC5znFkkkpKdL/mn9Vf8Aym6f/wCw tP8A6TSUr/mn9Vf/ACm6f/7C0/8ApNJSv+af1V/8pun/APsLT/6TSUr/AJp/VX/ym6f/AOwtP/pN JSv+af1V/wDKbp//ALC0/wDpNJSv+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJSv8A mn9Vf/Kbp/8A7C0/+k0lK/5p/VX/AMpun/8AsLT/AOk0lK/5p/VX/wApun/+wtP/AKTSUr/mn9Vf /Kbp/wD7C0/+k0lK/wCaf1V/8pun/wDsLT/6TSUr/mn9Vf8Aym6f/wCwtP8A6TSUr/mn9Vf/ACm6 f/7C0/8ApNJSv+af1V/8pun/APsLT/6TSUr/AJp/VX/ym6f/AOwtP/pNJSv+af1V/wDKbp//ALC0 /wDpNJSv+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJSv8Amn9Vf/Kbp/8A7C0/+k0l K/5p/VX/AMpun/8AsLT/AOk0lPNf83ugf+OT9h/ZmH9l/YfrfZ/s9fp+p9q2eps2bd23SUlPS/VP /wASvRv/AE34v/nmtJTrJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSn lP8A86f/ANT/AP7uJKdX6p/+JXo3/pvxf/PNaSnWSUpJTl9bb193o/sN1bfp+t6kfydkSD5pKcv0 /r7/AKXG+5v/AJFJSvT+vv8Apcb7m/8AkUlK9P6+/wClxvub/wCRSUr0/r7/AKXG+5v/AJFJSvT+ vv8Apcb7m/8AkUlK9P6+/wClxvub/wCRSUr0/r7/AKXG+5v/AJFJSvT+vv8Apcb7m/8AkUlK9P6+ /wClxvub/wCRSUr0/r7/AKXG+5v/AJFJSvT+vv8Apcb7m/8AkUlK9P6+/wClxvub/wCRSUr0/r7/ AKXG+5v/AJFJSvT+vv8Apcb7m/8AkUlK9P6+/wClxvub/wCRSU9QkpSSlJKeU/8Azp//AFP/APu4 kp1fqn/4lejf+m/F/wDPNaSnWSUpJTT6r02rq2E/Bvc5jLC0lzIn2kO7g+CSnC/8b7pf/cjI+9n/ AJBJSv8Axvul/wDcjI+9n/kElIsv6i9LxcW7K9bIf6Nb7NgLJdsBdA9neElPM+j0v/uLnf5zP/SK Slej0v8A7i53+cz/ANIpKV6PS/8AuLnf5zP/AEikpXo9L/7i53+cz/0ikpXo9L/7i53+cz/0ikpX o9L/AO4ud/nM/wDSKSlej0v/ALi53+cz/wBIpKV6PS/+4ud/nM/9IpKdDonQ+l9Zyn4uzMx9lZs3 vcwgwWtj+aH7ySnb/wDG+6X/ANyMj72f+QSUr/xvul/9yMj72f8AkElK/wDG+6X/ANyMj72f+QSU 9SkpSSlJKeU//On/APU//wC7iSnV+qf/AIlejf8Apvxf/PNaSnWSUpJSklKSU4vWug5vVMpuRj9S twmtrDDXWHEEguO722s/eSU0P+Z/VP8Ay8yP81//AKXSUr/mf1T/AMvMj/Nf/wCl0lK/5n9U/wDL zI/zX/8ApdJSv+Z/VP8Ay8yP81//AKXSUr/mf1T/AMvMj/Nf/wCl0lK/5n9U/wDLzI/zX/8ApdJS v+Z/VP8Ay8yP81//AKXSUr/mf1T/AMvMj/Nf/wCl0lK/5n9U/wDLzI/zX/8ApdJSv+Z/VP8Ay8yP 81//AKXSUr/mf1T/AMvMj/Nf/wCl0lPSYlL8fFpx32G11VbWOsdy8tABcdTzCSkqSlJKUkpSSnlP /wA6f/1P/wDu4kp1fqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1klKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklKSUpJSklKSUpJTyn/50/wD6n/8A3cSU6v1T/wDEr0b/ANN+L/55rSU6ySlJKUkpSSlJKUkp SSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp5T/86f8A9T//ALuJKdX6p/8AiV6N/wCm/F/8 81pKdZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/+dP/AOp//wB3 ElOr9U//ABK9G/8ATfi/+ea0lOskpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUk pSSlJKeU/wDzp/8A1P8A/u4kp1fqn/4lejf+m/F/881pKdZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/wDnT/8Aqf8A/dxJTq/VP/xK9G/9N+L/AOea0lOskpSSlJKU kpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKeU/8Azp//AFP/APu4kp1fqn/4lejf +m/F/wDPNaSnWSUpJSklKSUpJTyHV/r1X0nq1jCaH4Da76GPddWwOzsdotdUS1z7G6HaZr0dHO5J THB+veX1EYIxMPCtdn32Y7WszySx1VZuO79TGsN/FuuuiUmxvrxa/wDZ5y8BuMOoZjsIzfJqdWAy 0u3UsnbcfT00J79klLX/AF/x6HXvGO2/Go6hV0/1aLhY54urFjbWMFcHUxG75pKal/8AjKGPk9Wo dg1OHSMmrGLhltHqi6x1W4b6mNaW7fcC6B490lNzD+vjc+3pbcXp1vp9UssaDdbXVZUytwZuNbj7 3a7ixpJ2+7VJTZ6h9a7ML6zs+rlWGL5wnZ77m2HcGtNgNbam0vl3s0lw5+9Kcyr/ABkMs/Ye7BbX +277aC52RDavSsZUHtPo+9rt2h9qSlO/xkbMTLyv2Xa/7J1I9N212bt20OO+fTHudthrO5IEpKTd T/xgN6a65z8Ot1VGb9jcHZTK7oBsD3muxjWtMV7mAvhzSDI4SU7/AELqzeudLq6oys0tvL9tbjuc 0Me5gD9BD/b7m9jpJ5SU6CSlJKUkpSSlJKeU/wDzp/8A1P8A/u4kp1fqn/4lejf+m/F/881pKdZJ SklKSUpJSklKSUxcJaRqZBGhg/I6JKePxv8AGL9X8fplmU3EzqsbGvtxXmwVvcLmVvvcCftDyS6I 3E/SOp7pKb7/AK8dOZnVdLOLlnNurFteOG1Fzmmh2UNRft4YW8/S8tUlIaP8YPSsm7plVWJln9sv 2Yj4oLTArLy4tyDGz1Id3kEQkpO368dIs6fldSrryH1YeUzDsaGsDy61zG1vbNgG0+oDzPkkpe/6 7dMpyszCZRk3X4V1FDmVtrHqPyLPQZ6ZstYNLPadxH3JKat3+MbpOOzqjr8PNYeimsZbS2mZueKm bIyDOpSU631cswrOm02dMxbsbDyWDMqdc5rt5yi65/8AhrX7pdJnTXTySnVSUpJSklKSUpJSklKS U8p/+dP/AOp//wB3ElOr9U//ABK9G/8ATfi/+ea0lOskpr52di9NxnZeY/ZU0tbIa57i55DGNaxg c5znOMAASkpzW/XD6uuy34Iyj69dAy3NNNwHolrXh4ca9pkOHB505SUufrd0AWCp99jCaX5BL8e9 rW11fzjnvdUGt28ODiCDpyUlMa/rp9WbmY76s0Obl7Ps5Fdn6Q2WGlob+j53iCOR3hJTf6f1bp/V PtP2C4XfY7nY18NcNtrILm+4CYnkaJKcl/1++qTcB/UbMxwxW3/ZHvdj3iLtpf6ZaaZnaPBJTXfl f4vsZmVj2YOPRVie/Ia/pz665JbUI3Ywa9zi4BobJPbRJS7ep/UUW3Pw66qr8LH9c5eNgud6FTaG uZay4Yz2e2lzdvOkCOySlsTrH1DzX9JrYKsq68u/ZltuI8uLq3ne5j3UAMIe2Tx4pKZO619QrMZl oZj5FV+W+pgqw3XF+U4B7iGV0PcXPEHdHu7EpKdfPxOjY2NldSysPHcGN+13vdUzc447S5j3Fw+k wDQnhJTgYnVfqNlHHoy8PBGX1tx/R04r72XvbY5p32uw6pLXiXbwNvJ01SU6WF1z6o0YbuodNfQz HFtWA6zHpcPcDFNcV1zt/Sew/R105SUns+tfQK35Ff2k2WYlrce5lNVtrhY8ua1obVW8u9zSPbOo jlJSG368fVij7b6uW5n7Mc1uZNF/6Mvd6bZ/Ray7iElMx9cvq2bLKBmA3VVVXvpFdnqbLywVRX6e 4ucbGjYBu1GiSlx9bugG59H2h4NVX2ix5ovFbK/TF291vpemBsP73lykplj/AFs+r2VkYeJRmsff 1FjrMWuHBz2sLmukFo2kOY4Q6DIPgkp10lKSU8p/+dP/AOp//wB3ElOr9U//ABK9G/8ATfi/+ea0 lOskpr52Bi9SxjiZjC+pxa6A5zHBzHB7HNewtc1zXAEEFJTnO+qP1ffm29RsxnPyb6fs1lj7rnbq oDdsOtI/N8OdeUlJ3/V3pFsetS66MazCPq222bqbSHWNfvsduLi0S46+aSmj1D6vfVKq7Dy+qbWW 0OrZiW5OXaHb2PFjA02Xe526PEnSUlJul3fVTB+1XdLzMUDKyG/aXNyRYDkWexoO6xwa923gcpKc m76v/wCLd2Ll4N9uN9mpyRkZlLs54bVke6nfZ+sSxx3bYJSU3s2v6lWu6jj5+XjF1zaXZ9duYZYK SxlTi1136KC5vubt1I7pKRY/QPqLm3l+C+q1+bjvr9PGzLNtuOGDFeG1VX7SwNYG6DSPEJKSP+rX 1M6C3BzMhteCzprnDCsvyrGMrdYXPcB6l207iToZSUgd0z/F3i1VufZhU04ea61k5W1jMtobLXfp g3cxrRDD9EcAJKdOzP8Aq/hY+Th9R6ljmt1j2Xtyslp2m8Of6LvVsJHtOjZ440SU5Tem/wCLrHyc e5uTiVXdHHqVfrzm+iHPDi97ftEHe+wbi/6UgGdElJq+l/URmOMWi3GroH+U/Tqy3MaWtcwjIIZc JrYaxtJ9rYgQkpTqPqDXlOyPtWHTkZNlfUXFmZ6Ze6sPtZbDbmyz3OeR9E/SPikpq2H/ABd41l1w txsr/nDd9lyXDK9dlj/5z3B97mt27hq36MiOySnaH1V6G2uyltDwy0VB4F13NGz07AfVkWN9NvvH u0GqSmFn1R6BdlWZltFllt1Zqt3ZF7mvYWCotfWbdhlo7jz5SUmw/q50Xp76LMLH9F2PX6TNr7IL dzrP0g3xYd7y4F8mSSkp00lKSU8p/wDnT/8Aqf8A/dxJTq/VP/xK9G/9N+L/AOea0lOskpSSlJKU kpp53TKeoXYd1tljDg3faK21kAOeGuZ7paTEOPBHhwSElOE36hdHxcXIY7JzHMszB1R5Jrc4Xsky 0No48oSUu76o/Vzr4u61jWW7OsDHyXOAY5jzUHGuz0smmwe5r4LXNjylJS9v1A6VZf1K9mVl1Hq1 DMXIYw07W1sFbQK91DiPbXt5PJ7wQlM8D6j9N6W6rIw7rnZWLjHFx77RQ57NLGse15xjBaLCNPaR 9JrklOrmdL+314Qyb7A/CuryC6sMaLXsaWkPa9lntduMgQfNJTh5H+Lnol+I3DbdkUsZlDNY6kUM cHt3bA4/Z/eG7zq6XeJOiSm2fqV0mMz0321Oz8hmXa9gqDxYy5uTo80lzgbGz7y6OBASUxP1G6O7 qXUupWvvtPV6fs2TjlzG1enDA0M2Vte3aGCPckpHV9Qej0gbLb97cavEZYfRNjRSA2uxtnobg4Bo 0nYe7SUlJXfUzHOb+0K+o5tN5oGO81/Zw1zQLNS04pbM2uOgjySU0qv8WvR6cPAwW5maaemZLszH BdTPqOLHe4/Z9QCz8T5QlPXJKUkpSSlJKUkp5T/86f8A9T//ALuJKdX6p/8AiV6N/wCm/F/881pK dZJThfXL6su+tnSR0oZLcQeq211pq9Yw2dGj1K455SU13fU+4dT6h1OrPh3UcZuK6myovqY2K2vh oubPtYdg/NLj9KUlNCr/ABc+n1TpXU/t1bv2VgjA9J2NLboZbX6j/wBP/wALx5JKQU/4r3V4VuE7 qr/0l+Pc22unZYG41bqG1lxudO1pBrP5jhOqSmbPqXm5WZ9YM/IJo+3ZtNuPj2MZcy6vDh7XPa29 oItcSAHFpESfBJTV6d/i0yXdN+rgzMsY9/RrHZVtLqRZufbZXe6kvbcBDSyJ1nUpKb/Uv8XQz8R2 PVm141tl2VfZkV40PcMobfTltzTtDeQZnSNoACSnp8KjLqx7MXJNLmMAro2Vlo9MMa33sNj5908E aJKeQxf8WBpw7MPI6l9oZZZjP91VjJbitsY2p5rymvLBvloDhBAOqSm9l/4vsXIp6rXTezHd1Sym wWMoALRUK97LYsHqNsdXud9HUnxSUi6x9QsjrDni/Kxg11LccWOxnOuNdZq2i20ZDfUH6OYG2HGZ 0SU7f1e6Fd0TCvxcjLdm2ZFrrnZDg5tkuYxkOdZbc523ZDSTo2BrEpKeeP8Ai1sGDg4TOqbhg5x6 hvuoNhc6Kw1g/Tt2g7CX87nGdElMcX6g5OZj9SHUb30fburPzxjulzPSrda2pr/QyK3GWuDhDxBD fBJSbqP+L67qt91+Zl4/6wALG10WMFoa+pzW5WzJY67a2uA4OZHMapKbfUfqS7qVuZbbnbRl4dWC A2twIrpsFo9R4vDn79WvgtkeCSmuf8Xrf2m7qLMuraenO6aKbMd1oAcw1+oXPyC50TEHXbpPdJSP p/8Ai7t6fj9Gx2dQre3o2VZlS7GM3Gwglp/WYbA769klPapKUkp5T/8AOn/9T/8A7uJKdX6p/wDi V6N/6b8X/wA81pKdZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/+ dP8A+p//AN3ElOr9U/8AxK9G/wDTfi/+ea0lOskpSSlJKUkpSSlJKUkpSSmjkdc6Ri3Ox8nKrrtZ o5jjBEiUlI/+cnQv+51P+ckpX/OToX/c6n/OSUr/AJydC/7nU/5ySm7jZWPmUjIxbG21OkB7dQYM FJSVJSklKSUpJSklKSUpJSklPKf/AJ0//qf/APdxJTq/VP8A8SvRv/Tfi/8AnmtJTrJKUkpSSlJK UkpSSlJKUkpy8v6s9Ezsh+XlY3qXWQXu9SwTAA4a8DskpD/zO+rn/cT/AMFt/wDSiSlf8zvq5/3E /wDBbf8A0okpX/M76uf9xP8AwW3/ANKJKdPCwsXp2O3Ew2enSyS1sl0SZOriT3SUnSUpJSklKSUp JSklKSUpJTyn/wCdP/6n/wD3cSU6v1T/APEr0b/034v/AJ5rSU6ySlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpS SlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp5T/8AOn/9T/8A7uJKdX6p/wDiV6N/6b8X/wA81pKdZJSk lKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/+dP8A+p//AN3ElOr9U/8A xK9G/wDTfi/+ea0lOskpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKeU/ /On/APU//wC7iSnV+qf/AIlejf8Apvxf/PNaSnWSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJSklPKf/nT/wDqf/8AdxJTq/VP/wASvRv/AE34v/nmtJTrJKUkpSSlJKUkpSSl JKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSnlP8A86f/ANT/AP7uJKdX6p/+JXo3/pvxf/PN aSnWSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklPKf8A50//AKn/AP3c SU6v1T/8SvRv/Tfi/wDnmtJTrJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKU kpSSnlP/AM6f/wBT/wD7uJKdX6p/+JXo3/pvxf8AzzWkp1klKSUpJSklKSUpJSklKSUhysqjCx35 WU7ZVWJe6CYExw0EpKcv/nj9XP8AuX/4Fb/6TSUr/nj9XP8AuX/4Fb/6TSU2ML6x9G6jkDFw8j1L XAkN2PboBJ1cwBJTpJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSnlP/AM6f/wBT/wD7uJKdX6p/+JXo3/pvxf8A zzWkp1klKSUpJSklKSUpJSklKSUjuopyKnU3sbZW/RzHCQfiElPH9Y6b1HFzLTh9MwRhggVWWtpb MgT9OxveUlNFlHWLHBlfT+mOc4wGtOMST5AWpKer6D0sY+NXkZmFRjZw3BxqawQCSBBYT+b5pKdd JSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/8AnT/+p/8A93ElOr9U/wDxK9G/9N+L/wCea0lOskpSSlJKUkpS SlJKUkpSSlJKafVOl43V8b7Jl7vT3B/sMGRPkfFJTnYn1O6PhZNWXT6vqUuD27ngiR4+1JTupKUk pSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKeU/wDzp/8A1P8A/u4kp1fqn/4lejf+m/F/881pKdZJSklKSUpJSklK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU8p/wDnT/8Aqf8A/dxJTq/VP/xK9G/9N+L/ AOea0lOskpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKeU/8Azp//AFP/ APu4kp//2Q==
• application/pdfAdobe PDF Library 8.0False endstream endobj 2 0 obj > endobj 142 0 obj > endobj 141 0 obj > endobj 201 0 obj > endobj 907 0 obj > endobj 963 0 obj > endobj 1022 0 obj > endobj 1262 0 obj > endobj 1310 0 obj > endobj 1261 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1273 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1280 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1295 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1302 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1309 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1343 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGe>>>/Type/Page>> endobj 1349 0 obj >stream HWYo7~B.”7w E@;dYN۲cPrp87~ &X{.ey?jrwz4`_֣lˑBvl`SBsgapeEfqf5|/DjǬ6Ly g3Tx3m5~[-,[q%pi$BZNϴOUY,>^ÕLB7????

Источник

Цитокины – это широкая и свободная категория небольшие белки (~ 5-20 кДа ), важные для передачи сигналов клеток . Цитокины представляют собой пептиды и не могут пересекать липидный бислой клеток, чтобы проникнуть в цитоплазму . Было показано, что цитокины участвуют в аутокринной , паракринной и эндокринной передаче сигналов в качестве иммуномодулирующих агентов . Их четкое отличие от гормонов все еще продолжается.

Цитокины включают хемокины , интерфероны , интерлейкины , лимфокины и факторы некроза опухоли , но обычно не гормоны или факторы роста (несмотря на некоторое совпадение в терминологии ). Цитокины продуцируются широким кругом клеток, включая иммунные клетки, такие как макрофаги , B-лимфоциты , T-лимфоциты и тучные клетки , как а также эндотелиальные клетки , фибробласты и различные стромальные клетки ; данный цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток. Они действуют через рецепторы клеточной поверхности и особенно важны в иммунной системе ; цитокины модулируют баланс между гуморальным и клеточным иммунными ответами, и они регулируют созревание, рост и реакцию конкретных популяций клеток. Некоторые цитокины комплексно усиливают или подавляют действие других цитокинов. Они отличаются от гормонов, которые также являются важными сигнальными молекулами клетки. Гормоны циркулируют в более высоких концентрациях и, как правило, вырабатываются определенными типами клеток. Цитокины важны для здоровья и болезней, в частности, для иммунных ответов хозяина на инфекцию, воспаление , травму, сепсис , рак и репродуктивную функцию.

Слово происходит от греческого: цито, от греческого «κύτος» китос «полость, клетка» + кинес, от греческого «κίνησις» кинесис «движение».

Discovery

Интерферон-альфа, интерферон типа I , был идентифицирован в 1957 году как белок, препятствующий репликации вируса. Активность гамма-интерферона (единственный представитель класса интерферонов типа II ) была описана в 1965 г .; это был первый идентифицированный медиатор, производный лимфоцитов . Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) был идентифицирован одновременно в 1966 году Джоном Дэвидом и Барри Блумом.

В 1969 году, Дадли Дюмонд предложил термин «лимфокин» для описания белков, секретируемых лимфоцитами, а позже белки, полученные из макрофагов и моноцитов в культуре, были названы «монокинами». В 1974 г. опубликовал статью, описывающую продукцию MIF в инфицированных вирусом аллантоисных мембранах и клетках почек, показав, что его продукция не ограничивается иммунными клетками. Это привело к его предложению термина цитокин. Огава описал факторы роста раннего действия, факторы роста средней продолжительности и факторы роста позднего действия.

Отличие от гормонов

Классические гормоны циркулируют в наномолярных (10 М) концентрациях, которые обычно варьируются менее чем на единицу. порядок величины. Напротив, некоторые цитокины (такие как IL-6 ) циркулируют в пикомолярных (10 M) концентрациях, которые могут увеличиваться до 1000 раз во время травмы или инфекции. Широкое распространение клеточных источников цитокинов может быть признаком, который отличает их от гормонов. Практически все ядросодержащие клетки, но особенно эндо / эпителиальные клетки и резидентные макрофаги (многие из которых находятся на границе раздела с внешней средой) являются мощными продуцентами IL-1 , IL-6 и TNF-α . Напротив, классические гормоны, такие как инсулин , секретируются отдельными железами, такими как поджелудочная железа . Современная терминология относится к цитокинам как к иммуномодулирующим агентам .

. Фактором, способствующим трудности отличия цитокинов от гормонов, является то, что некоторые иммуномодулирующие эффекты цитокинов являются скорее системными, чем местными. Например, чтобы правильно использовать терминологию гормонов, цитокины могут быть аутокринными или паракринными по природе и хемотаксисом , хемокинезом и эндокрин как пироген . По сути, цитокины не ограничиваются их иммуномодулирующим статусом как молекулы.

Номенклатура

Цитокины были классифицированы как лимфокины , интерлейкины и хемокины в зависимости от их предполагаемой функции, клетки секреции или мишени действия. Поскольку цитокины характеризуются значительной избыточностью и плейотропизмом , такие различия с учетом исключений устарели.

• Термин интерлейкин первоначально использовался исследователями для тех цитокинов, предполагаемыми мишенями которых в основном являются белые кровяные тельца (лейкоциты). В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и имеет мало отношения к их предполагаемой функции. Подавляющее большинство из них продуцируются Т-хелперами .
• Лимфокины: продуцируются лимфоцитами
• Монокины: продуцируются исключительно моноцитами
• Интерфероны: участвуют в противовирусных ответах
• Колониестимулирующие факторы : поддерживают рост клеток в полутвердой среде
• Хемокины: опосредуют хемоаттракцию (хемотаксис ) между клетками.

Классификация

Структурная

Структурная однородность позволила частично различить цитокины, которые не демонстрируют значительной степени избыточности, поэтому их можно разделить на четыре типа:

• Семейство четырех- α-спиралей Цитокины: член имеют трехмерные структуры с пучком из четырех α-спиралей . Это семейство, в свою очередь, делится на три подсемейства:
  1. подсемейство IL-2 . Это самая большая семья. Он содержит несколько неиммунологических цитокинов, включая эритропоэтин (EPO) и тромбопоэтин (TPO). По топологии их можно сгруппировать в длинноцепочечные и короткоцепочечные цитокины. Некоторые члены разделяют общую гамма-цепь как часть своего рецептора.
  2. подсемейство интерферонов (IFN) .
  3. IL- 10 Подсемейство.
• Семейство IL-1 , которое в основном включает IL-1 и IL-18 .
• Семейство IL-17 , которое еще предстоит полностью охарактеризовать, хотя цитокины-члены обладают специфическим эффектом, способствующим пролиферации Т-клеток, вызывающих цитотоксические эффекты.
• Цитокины цистеинового узла включают членов трансформирующих суперсемейство фактора роста бета , включая TGF-β1 , TGF-β2 и TGF-β3 .

Функциональный

Классификация, которая доказывает больше полезные в клинической и экспериментальной практике за пределами структурной биологии , делит иммунологические цитокины на те, которые усиливают клеточные иммунные ответы , типа 1 (TNFα, IFN-γ и т. д.) и типа 2 ( TGF-β, IL-4 , IL-10, IL-13 и т.д.), которые благоприятствуют ответам антител . Основное внимание было уделено тому, что цитокины в одной из этих двух подгрупп имеют тенденцию ингибировать эффекты цитокинов из другой. Нарушение регуляции этой тенденции интенсивно изучается из-за его возможной роли в патогенезе аутоиммунных расстройств . Некоторые воспалительные цитокины индуцируются окислительным стрессом . Тот факт, что цитокины сами по себе запускают высвобождение других цитокинов, а также приводят к усилению окислительного стресса, делает их важными при хроническом воспалении , а также при других иммунных ответах, таких как лихорадка и белки острой фазы печени (IL- 1,6,12, IFN-а). Цитокины также играют роль в противовоспалительных путях и являются возможным терапевтическим средством лечения патологической боли, вызванной воспалением или повреждением периферических нервов. Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины, которые регулируют этот путь.

Рецепторы

В последние годы рецепторы цитокинов стали требовать внимания большего числа исследователей, чем сами цитокины, отчасти из-за их замечательных характеристик, а отчасти из-за дефицита рецепторов цитокинов. напрямую связано с некоторыми изнурительными иммунодефицитными состояниями. В этом отношении, а также потому, что избыточность и плеоморфизм цитокинов, по сути, являются следствием их гомологичных рецепторов, многие специалисты считают, что классификация рецепторов цитокинов была бы более полезной с клинической и экспериментальной точек зрения.

Таким образом, была предпринята попытка классификации рецепторов цитокинов на основе их трехмерной структуры. Такая классификация, хотя и кажется громоздкой, дает несколько уникальных перспектив для привлекательных фармакотерапевтических мишеней.

• Суперсемейство иммуноглобулинов (Ig) , которые повсеместно присутствуют в нескольких клетках и тканях тела позвоночных и имеют структурную гомологию с иммуноглобулинами (антителами ), молекулы клеточной адгезии и даже некоторые цитокины. Примеры: типы рецепторов IL-1.
• Семейство гемопоэтических факторов роста (тип 1), члены которого имеют определенные консервативные мотивы во внеклеточном аминокислотном домене. Рецептор IL-2 принадлежит к этой цепи, дефицит γ-цепи которой (общий для некоторых других цитокинов) напрямую ответственен за х-связанную форму тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-SCID ).
• Семейство интерферонов (тип 2), члены которого являются рецепторами для IFN β и γ.
• Семейство факторов некроза опухолей (TNF) (тип 3), члены которого имеют общий цистеин внеклеточный связывающий домен и включает несколько других нецитокиновых лигандов , таких как CD40 , CD27 и CD30 , помимо лигандов, входящих в семейство
• Семейство семи трансмембранных спиралей , повсеместный рецепторный тип в животном мире. Все рецепторы, сопряженные с G-белком (для гормонов и нейротрансмиттеров), принадлежат к этому семейству. Хемокиновые рецепторы, два из которых действуют как связывающие белки для ВИЧ (CD4 и CCR5 ), также принадлежат к этому семейству.
• Рецептор интерлейкина-17 (IL -17R) семейство, которое показывает небольшую гомологию с любым другим цитокином rec семья эптор. Структурные мотивы, консервативные между членами этого семейства, включают: внеклеточный фибронектин-подобный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен SERIF. Известными членами этого семейства являются следующие: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD и IL-17RE.

Клеточные эффекты

Каждый цитокин имеет соответствующую клеточную поверхность. рецептор . Последующие каскады внутриклеточной передачи сигналов затем изменяют функции клеток. Это может включать повышающую и / или понижающую регуляцию нескольких генов и их факторов транскрипции , что приводит к продукции других цитокинов, увеличению количества поверхностных рецепторов для других молекул или подавление собственного эффекта посредством подавления обратной связи . Действие конкретного цитокина на данную клетку зависит от цитокина, его внеклеточного содержания, присутствия и количества комплементарного рецептора на поверхности клетки и последующих сигналов, активируемых связыванием рецептора; эти последние два фактора могут варьироваться в зависимости от типа клетки. Цитокины характеризуются значительной избыточностью, поскольку многие цитокины, по-видимому, обладают сходными функциями. Кажется парадоксальным, что цитокины, связывающиеся с антителами , обладают более сильным иммунным эффектом, чем один цитокин. Это может привести к снижению терапевтических доз.

Было показано, что воспалительные цитокины вызывают ИЛ-10-зависимое ингибирование роста и функции Т-клеток за счет повышения уровня PD-1 в моноцитах, что приводит к ИЛ- 10 продукции моноцитами после связывания PD-1 PD-L. Побочные реакции на цитокины характеризуются местным воспалением и / или изъязвлением в местах инъекции. Иногда такие реакции наблюдаются при более распространенных папулезных высыпаниях .

Роль в здоровье и болезни

Цитокины часто участвуют в нескольких процессах развития во время эмбрионального развития . Цитокины имеют решающее значение для борьбы с инфекциями и других иммунных реакций. Однако они могут стать нерегулируемыми и патологическими при воспалении , травме, сепсисе и геморрагическом инсульте .

Побочные эффекты

Неблагоприятные эффекты цитокинов были связаны со многими болезненными состояниями и состояниями в диапазоне от шизофрении , большой депрессии и болезни Альцгеймера до рака . Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, опосредованных молекулами адгезии и секретируемыми цитокинами; нарушение нормальных механизмов обратной связи при раке угрожает целостности ткани.

Чрезмерная секреция цитокинов может вызвать опасный синдром цитокинового шторма . Цитокиновый шторм мог быть причиной серьезных нежелательных явлений во время клинического исследования TGN1412 . Цитокиновые бури также считаются основной причиной смерти в пандемии «испанского гриппа» 1918 года . Смертность была больше связана с людьми со здоровой иммунной системой из-за их способности вызывать более сильные иммунные реакции с резким повышением уровня цитокинов. Другой пример цитокинового шторма наблюдается при остром панкреатите . Цитокины являются неотъемлемой частью и участвуют во всех углах каскада, что приводит к синдрому системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности , связанной с этой интраабдоминальной катастрофой. Во время пандемии COVID-19 некоторые случаи смерти от COVID-19 были связаны с выбросами цитокинов.

Использование в медицинских целях

Некоторые цитокины были разработаны в белковые терапевтические препараты с использованием технологии рекомбинантной ДНК . Рекомбинантные цитокины, используемые в качестве лекарств с 2014 года, включают:

• Костный морфогенетический белок (BMP), используемый для лечения состояний, связанных с костями
• Эритропоэтин (EPO), используемый для лечения анемии
• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), используемый для лечения нейтропении у онкологических больных
• Гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), используемый для лечения нейтропения и грибковые инфекции у онкологических больных
• Интерферон альфа , применяемый для лечения гепатита C и рассеянного склероза
• Интерферон бета , используется для лечения рассеянного склероза
• Интерлейкин 2 (IL-2), используется для лечения рака.
• Интерлейкин 11 (IL-11), используется для лечения тромбоцитопения у онкологических больных.
• Интерферон гамма используется для лечения хронической гранулематозной болезни и остеопетроза

См. также

Примечания

1. ^Сайто объясняет, что «многие данные свидетельствуют о том, что цитокины и хемокины играют очень важную роль в воспроизводстве, т.е. имплантации эмбриона, развитии эндометрия, и рост и дифференциация трофобластов путем модуляции иммунной и эндокринной систем ». (15)
2. ^Чен объясняет регулирующую активность LIF в человеческих и мышиных эмбрионах:« В заключение, человеческие доимплантационные эмбрионы экспрессируют LIF и LIF -R мРНК. Экспрессия этих транскриптов указывает на то, что доимплантационные эмбрионы могут реагировать на LIF, происходящий либо из окружающей среды, либо из самих эмбрионов и выполняющий свою функцию паракринным или аутокринным образом. “(719)

Ссылки

Внешние ссылки

• Форум по передаче сигналов цитокинов
• Учебное пособие по цитокинам
• Резюме генов цитокинов, онтология, пути и многое другое: база данных иммунологии и портал анализа (ImmPort)
• Реперфузионная травма при инсульте .

Источник