Роль хемокинов в воспалении

Провоспалительные хемокины продуцируются миелоидными (моноциты, макрофаги) и эндотелиальными клетками после их активации. В очагах

воспаления в синтезе хемокинов участвуют и активированные эпителиальные клетки. Стимул к выработке хемокинов — прямое действие патогенов, распознаваемых в основном TLR, а также действие провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, IL-6, IL-17 и т.д.). В этом отношении провоспалительные хемокины ничем не отличаются от других провоспалительных цитокинов. Хотя эти хемокины преимущественно индуцибельные, они могут нарабатываться заранее, связываться с глюкозаминогликанами, храниться в гранулах (в нейтрофилах, эозинофилах, цитотоксических Т-клет- ках) и выбрасываться при дегрануляции клетки. При активации лимфоциты (особенно Т-клетки) тоже секретируют хемокины. Уже упоминалось, что иммобилизация хемокинов глюкозаминогликанами межклеточного матрикса и на поверхности клеток необходима для формирования их градиента, обеспечивающего направленность миграции.

К провоспалительным хемокинам относят лиганды рецепторов CXCR1, CXCR2, CXCR3, CCR1, CCR2, CCR3 и CCR5. Хемокиновые рецепторы обычно экспрессируются конститутивно, т.е. перемещение клеток при воспалении ограничено не рецепторным аппаратом клеток, а секретируемы- ми хемокинами. Спектры реактивности рецепторов провоспалительных хемокинов обычно широки и сильно перекрываются, однако они все-таки обладают некоторым своеобразием. Это определяет разнообразие клеток, привлекаемых в очаг при различных типах воспаления (острое, хроническое, классическое макрофагальное или аллергическое эозинофильное и т.д.). При воспалении хемокины играют роль не только хемотаксических факторов. Очень важно их участие в активации лейкоцитов, особенно на этапе вовлечения их в процесс миграции.

Решающую роль в привлечении нейтрофилов в начальном периоде острого воспаления играют СХС-хемокины. Среди них к группе провоспалительных факторов относят СХС-хемокины с порядковыми номерами 1—8 (только включение в эту группу CXCL4 вызывает сомнения), взаимодействующие с CXCR1 и CXCR2. Особую подгруппу образуют 3 лиганда CXCR3, секреция которых индуцируется IFNy — MIG, IP-10 и ITAC. По ряду свойств они занимают промежуточное положение между СХС- и СС-хемокинами: их мишени не только нейтрофилы, но и моноциты, а также активированные Т-клетки и Т-клетки памяти, преимущественно ориентированные на клеточный иммунный ответ (Thl-клетки).

Самый изученный и, вероятно, самый важный среди провоспалительных хемокинов — IL-8. Он относится к СХС-хемокинам и имеет характерную третичную структуру (2 a-спирали и p-слой). Существуют варианты молекулы, различающиеся по длине (от 69 до 77 остатков; основной вариант — 72 остатка). Такие различия определяются природой протеаз, осуществляющих процессинг молекулы. Молекула IL-8 содержит 2 дисульфидные связи. В жидкой фазе она существует преимущественно в виде димера. Как и другие хемокины, IL-8 обладает сродством к глюкозаминогликанам, в том числе к гепарансульфату, присутствующему в тканях. Благодаря этому значительная часть IL-8 иммобилизируется, что очень важно для формирования градиента его концентрации в тканях.

Многие клетки способны вырабатывать IL-8, однако основные его продуценты — моноциты, макрофаги и эндотелиальные клетки. Описана секреция

IL-8 тучными и эпителиальными клетками, лимфоцитами, фибробластами и некоторыми другими клетками. Условия выработки IL-8 — активация клеток микроорганизмами и вирусами и их продуктами, провоспалительными цитокинами (IL-1p, TNFa и др.), некоторыми другими медиаторами воспаления (компоненты комплемента, кинины и т.д.) и факторами тромбообразования. Ген IL-8 входит в группу генов, активируемых при участии NF-kB и других активационных транскрипционных факторов. Хемокин выявляют в секрете клеток через 2—3 ч после активации. Эндотелиальные клетки, а также нейтрофилы могут накапливать пресинтезированный IL-8 и быстро (через 10—15 мин) выделять его при активации.

IL-8 распознают 2 рецептора — CXCR1 (связывает только IL-8) и CXCR2 (связывает также некоторые другие a-хемокины). Основные клетки, экспрессирующие эти рецепторы, и главная мишень IL-8 — нейтрофилы. Показана способность IL-8 привлекать также эозинофилы, базофилы и Т-лимфоциты. Тем не менее главная функция IL-8 состоит в обеспечении экстравазации нейтрофилов и их направленной миграции в очаг воспаления. При этом в качестве источников IL-8 выступают как макрофаги воспалительного очага, так и эндотелиальные клетки сосудов в зоне воспаления. IL-8, вырабатываемый эндотелиальными клетками, обеспечивает привлечение нейтрофилов к сосудистой стенке и активацию их интегринов, а также инициируют эмиграцию клеток из сосуда. При этом IL-8 связан с поверхностью эндотелиальной клетки через глюкозаминогликаны. С эндотелием может связываться также IL-8, диффундирующий к сосудам из очага воспаления. Прикрепившись к базальной поверхности эндотелиоцита, IL-8 подвергается трансцитозу и перемещается на апикальную поверхность клетки, обращенную в просвет сосуда. Градиент IL-8, формирующийся при его фиксации на межклеточном матриксе, обеспечивает выход нейтрофилов из сосудистого русла и миграцию этих клеток в очаг воспаления.

В очаге воспаления IL-8 продолжает проявлять свою активность. Он активирует находящиеся там нейтрофилы, способствует дегрануляции клеток, стимулирует выработку мононуклеарами цитокинов. Действие IL-8 на кислородный метаболизм выражено слабее, чем у провоспалительных цитокинов. Важный эффект IL-8 — его ангиогенное действие, особенно важное не только при развитии воспаления, но и при заживлении ран.

Аналогичную роль в привлечении и активации нейтрофилов играют другие a-хемокины. Однако детальные проявления их функциональной активности, а также «разделение труда» между ними изучены недостаточно. Уже упоминалось, что некоторые СХС-хемокины, содержащие в своем составе последовательность ELR (Glu—Leu—Arg) обладают ангиогенными свойствами, т.е. способствуют размножению эндотелиальных клеток и образованию новых сосудов в очаге воспаления. Остальные СХС-хемокины не просто лишены ангиогенной активности — они проявляют антиангиогенное действие, с чем связано их противоопухолевое действие.

Среди СС-хемокинов выделяют несколько подгрупп. К провоспалительным цитокинам относят CCL с номерами 3—6, 14—16, 18 и 23. Основная мишень для большинства этих хемокинов — моноциты; для CCL5 (RANTES, от Regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) — активированные Т-клетки и Т-клетки памяти. Этим факторам принадлежит ключевая роль на поздних этапах любой воспалительной реакции, а также при развитии хронического воспаления. Подгруппу аллергических хемокинов образуют CCL c номерами 1, 2, 7, 8, 11—13, 24 и 26. Большинство из них обладает способностью привлекать эозинофилы или базофилы и вызывать выброс гистамина. Аллергическим хемокинам также присуща провоспалительная активность, реализуемая через их способность привлекать и активировать моноциты. Другие подгруппы СС-хемокинов непосредственно не участвуют в развитии воспаления. Это хемокины, связанные с развитием клеток (представленные в тимусе CCL17, CCL22, CCL25), и гомеостатические хемокины (CCL19, CCL20, CCL21), ответственные за упорядоченное распределение лимфоидных и дендритных клеток во вторичных лимфоидных органах (см. раздел 3.4.2.5). Единственный представитель семейства СХ3С-хемокинов — фракталкин (синтезируется эндотелиальными клетками и связан с их мембраной) — сходен по составу клеток-мишеней и функциям с СС-хемокинами.

Спектр клеток-мишеней СС-хемокинов шире, чем у СХС-хемокинов. Способность СС-хемокинов привлекать моноциты находит отражение в названии пяти из них — хемотаксические белки моноцитов (МСР — от Monocyte chemotactic protein). Однако большинство из провоспалительных СС-хемокинов служит хемотаксическими факторами и для дендритных клеток, В-лимфоци- тов, NK-клеток, Т-клеток памяти и активированных Т-лимфоцитов (в ряде случаев СС-хемокины избирательно действуют на субклассы Т-клеток — Th1 и Th2). Наряду с хемотаксическим действием эти хемокины стимулируют провоспалительную активность моноцитов и марофагов. Этому соответствует обозначение шести СС-хемокинов как воспалительных белков макрофагов (MIP — от Macrophage inflammation protein). Способность привлекать в очаг воспаления эозинофилы дала название трем эотаксинам (CCL11, CCL24, CCL26).

Среди 20 провоспалительных хемокинов группы СС ключевая роль в инициации и развитии воспалительных процессов, обусловленных преимущественной активностью моноцитов, принадлежит двум факторам: CCL2 (MCP-1) и CCL5 (RANTES). Удаление этих факторов с помощью моноклональных антител или «выключения» соответствующих генов приводит к ослаблению воспалительного процесса и рассматривается как потенциальный терапевтический подход при некоторых воспалительных заболеваниях. Показана роль CCL2 и CCL5 в патогенезе атеросклероза и противоопухолевой защите. При аллергии защитного эффекта достигают при воздействии на хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5.

Из данных о спектре клеток-мишеней провоспалительных СС-хемокинов следует, что функциональная роль хемокинов проявляется не на начальных фазах острого воспаления, а в более поздние его сроки, а также при хроническом воспалении и реализации иммунологической или аллергологической составляющих воспалительной реакции. Иными словами, если роль СХС-хемокинов проявляется практически исключительно в рамках врожденного иммунитета, то СС-хемокины во многом служат факторами, интегрирующими врожденный и адаптивный иммунитет.