Роль интерлейкинов в воспалении

Интерлейкин 12

Интерлейкин 12 (IL-12) относится к провоспалительным цитокинам.

Основными его продуцентами являются моноциты, макрофаги, а также дендритные клетки, нейтрофилы, активированные лимфоциты.

Индукторами синтеза цитокина служат микробные компоненты и продукты.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибов и простейших.

Основными клетками-мишенями IL-12 являются естественные киллеры и Т-лимфоциты. Цитокин активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию естественных киллеров (ЕК) и Т-лимфоцитов и продукцию других цитокинов. Главный эффект — индукция синтеза IFN-y. Синтезированный при этом IFN-y начинает потенцировать индукцию синтеза IL-12 макрофагами.

Покоящиеся ЕК экспрессируют рецепторы для IL-12 и являются его мишенями, которые отвечают на действие IL-12 продукцией IFN-y, стимулирующего эффекторные функции макрофагов. Для ЕК характерен транзиторный синтез IFN-y, предназначенный для контроля развития инфекции в ранней стадии. Их связывает с макрофагами паракринная, позитивная, с обратной связью петля регуляции, которая обеспечивает функционирование важнейшего механизма противоинфекционной защиты. Другие провоспалительные цитокины, секретируемые макрофагами в ответ на индукцию микробными компонентами и продуктами (IL-1, TNF-a), являются синергистами с IL-12 в индукции синтеза IFN-y естественными киллерами.

В отличие от ЕК покоящиеся Т-хелперы-предшественники (ТНО) не экспрессируют рецепторов для IL-12. Только после распознавания ТКР комплекса антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) 2 класса и связывания с костимулирующими молекулами В7 на поверхности антиген-презентирующей клетки происходит активация ТНО: инициируется синтез IL-2 и начинают экспрессироваться рецепторы для IL-12.

Один из важнейших эффектов IL-12 — способность поворачивать дифференцировку ТНО в сторону ТН1. В этом эффекте IL-12 является синергистом IFN-y, который к тому же способен селективно ингибировать экспансию ТН2 и секрецию ими цитокинов, которые могли бы ингибировать ТН1. Таким образом, создаются оптимальные условия для экспансии и дифференцировки ТН1. После дифференцировки ТН1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы.

Характер течения и исход многих инфекций зависит от способности возбудителя, его компонентов и продуктов индуцировать синтез IL-12. Так, например, Candida albicans индуцирует синтез IL-12, и он способствует эффективной клеточной защите от возбудителя. Вирус иммунодефицита человека (HIV) ингибирует синтез IL-12, с чем связаны многие дефекты клеточной защиты при СПИДе. Лейшмании, способные ингибировать синтез IL-12, вызывают хроническую инфекцию. Селективная ингибиция синтеза IL-12, даже при сохранении продукции других провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-a), позволяет возбудителям длительно персистировать в организме хозяина.

Неконтролируемый синтез IL-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии. Физиологическим ингибитором синтеза IL-12 является IL-10 — продукт ТН2, который является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим продукцию и IFN-y, и вообще ТН1-ответ. 1

В динамике воспалительного ответа (например, при формировании грануломы) в течение первых двух суток макрофаги усиленно продуцируют IL-12. Через 4 дня продукция IL-12 начинает регулироваться в соответствии с характером иммунного ответа: поддерживается или усиливается в случае преобладания ответа ТН1 и снижается в случае преобладания ответа ТН2. Различные патогенные агенты и антигены могут индуцировать иммунный ответ с доминированием ТН1 или ТН2 в зависимости от их влияния на баланс цитокинов: IL-12/IFNy vs IL-10/IL-4.

В литературе описан семейный генетический дефект синтеза IL-12 моноцитами крови и связанный с ним дефект синтеза IFNy мононуклеарами крови в ответ на индукцию фитогемоагглютинина (ФГА). Дефект проявлялся высокой частотой развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium (табл.6.21.).

Таблица 6.21. Провоспалительные цитокины

Интерлейкин 1

Под названием интерлейкин 1 (IL-1) объединены два полипептида: IL-la и IL-ip, обладающие широким спектром провоспалительной, метаболической, физиологической, гемопоэтической и иммунологической активности. Хотя две формы IL-1 являются продуктами разных генов, они взаимодействуют с общим рецептором и имеют сходные биологические свойства.

Как правило, клетки организма не способны к спонтанному синтезу IL-1, а отвечают его продукцией на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, других цитокинов, активированных компонентов комплемента или системы свертывания крови. Список клеток-продуцентов IL-1 включает не только гемопоэтические клетки, но и эпителиальные, нервные и др. Столь же широк спектр клеток-мишеней этого цитокина.

Вместе с TNF-a и IL-6 IL-1 входит в группу провоспалительных цитокинов с перекрывающимися биологическими свойствами: способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, усиливать клеточную пролиферацию, инициировать или супрессировать экспрессию определенных генов. В качестве медиатора воспаления IL-1 способен опосредовать развитие системного острофазного ответа.

С повышенным уровнем этого цитокина в крови сопряжены лихорадка, анорексия, нейтрофилия, активация эндотелиальных клеток с повышением экспрессии на них адгезионных молекул, активация нейтрофилов, повышенный синтез острофазных белков и компонентов комплемента, синтез коллагенов и коллагеназ, активация остеобластов. IL-1 известен своей способностью активировать синтез других цитокинов: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, TNF-a, TNF-в, IFNв, GM-CSF, G-CSF, M-CSF.

Кроме того, IL-1 может индуцировать собственный синтез и экспрессию рецепторов для IL-2. Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляет в синергизме с TNF-a и IL-6: индукция лихорадки, анорексии, роль в патогенезе эндотоксического (септического) шока, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите.

Способность мононуклеаров крови людей и альвеолярных макрофагов к спонтанной и индуцированной стандартными индукторами (липополисахарид (ЛПС)) продукции IL-1 может быть повышена или снижена при различных заболеваниях. Повышенная продукция IL-1 описана при бактериальных инфекциях, пневмокониозе, саркоидозе, туберкулезе, респираторном дистресс-синдроме. Пониженную продукцию IL-1 наблюдали у больных с респираторными вирусными инфекциями, атопиями, раком легкого (табл.6.21.).

Интерлейкин 6

Интерлейкин 6 (IL-6) является мультифункциональным цитокином, который продуцируют как лимфоидные, так и нелимфоидные клетки и который регулирует иммунный ответ, острофазный воспалительный ответ и гемопоэз. Рецепторы для IL-6 обнаруживаются и на лимфоидных, и на нелимфоидных клетках. Одной из основных функций IL-6 является регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов. IL-6 участвует также в активации Т-лимфоцитов.

Не менее существенный вклад вносит IL-6 в регуляцию синтеза острофазных белков, сопутствующего воспалению. Биосинтез острофазных белков гепатоцитами регулируется всей группой провоспалительных цитокинов, но IL-6 отводится особая роль “гепатоцит-активирующего фактора”.

IL-6 может индуцировать синтез многих острофазных белков: фибриногена, al-антихимотрипсина, al-кислого гликопротеина, гаптоглобина, сывороточного амилоида A, CRP, a 1-антитрипсина и а2-макроглобулина. Продукция альбумина при этом снижается. При развитии острой фазы воспаления уровень IL-6 в сыворотке крови коррелирует с уровнем CRP и с уровнем лихорадки у больного. Повышение уровня IL-6 в сыворотке крови может предшествовать подъему уровня CRP.

Между провоспалительными цитокинами, для которых характерны синергидные эффекты, существуют достаточно сложные взаимнорегули-рующие отношения. В частности, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, которые являются оба активными индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6 через гипоталамус-гипофизарное регуляторное звено усиливает продукцию кортизола, который, в свою очередь, действует на клетки печени, усиливая индукцию IL-6 острофазных белков, но ингибирует экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов (табл.6.21).

Интерлейкин 8 и хемокины

Все современные цитокины, основной биологической функцией которых является хемоаттрактантная активность, объединены под названием хемокины, а по структуре разделены на два семейства. Первое, с последовательностью С-Х-С, представлено прежде всего IL-8 и PF4, а также другими, менее изученными: GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10 и GCP-2. Основными представителями второго семейства с последовательностью С-С являются МСР-1, MIP-1 и RANTES.

Источниками хемокинов являются большинство клеток периферической крови и тканей (табл.6.22).

Таблица 6.22. Клетки-продуценты хемокинов

Основные биологические эффекты хемокинов связаны с их хемоаттрактантной активностью. Однако некоторые цитокины в отношении различных клеток-мишеней обладают и другими эффектами, связанными с активацией этих клеток (табл.6.23.).

Таблица 6.23. Биологические проявления активности хемокинов

Еще задолго до открытия IL-8 у альвеолярных макрофагов была обнаружена способность продуцировать хемоаттрактант для нейтрофилов. В последние годы установлено, что эти наблюдения связаны преимущественно с IL-8. Так, у больных идиопатическим фиброзом легких была обнаружена повышенная экспрессия mRNA для IL-8, что коррелировало с содержанием IL-8, числом нейтрофилов в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ) и с тяжестью заболевания.

Аналогичные наблюдения имеются в отношении МСР-1, который экспрессируется макрофагами, эпителиальными, эндотелиальными и гладкомышечными клетками легких. Высокий уровень IL-8 в легких обнаружен при остром воспалении. У больных респираторным дистресс-синдромом содержание IL-8, количество нейтрофилов коррелировало со смертностью.

При муковисцидозе нейтрофильная эластаза, присутствующая в БАЖ, индуцирует продукцию IL-8 эпителиальными клетками бронхов. Хемокины также являются медиаторами аллергического воспаления. У больных бронхиальной астмой (БА) наблюдается повышенная экспрессия IL-8 эпителиальными клетками бронхов, а повышенное наличие GM-CSF, IL-3 и IL-5 повышает чувствительность базофилов и эозинофилов больных БА к С-Х-С и С-С хемокинам.

Интерлейкин 10

Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, являющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF-a и IL-12 на ЕК.

Способность IL-10 ингибировать продукцию IL-1, IL-6, TNF-a макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается. Такое действие на макрофаги оказывают, например, иммунные комплексы (ИК). При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций (табл.6.24).

Интерлейкин 4

К противовоспалительным цитокинам относится интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции ТН2. Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция IL-4 -это контроль пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа.

IL-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирую-щее действие в отношении моноцитов/макрофагов. IL-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-CSF этими клетками. IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE., но стимулирует продукцию PAF. Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

Противовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точки зрения возможного его лечебного применения (табл.6.24.).

Таблица 6.24. Противовоспалительные цитокины

Федосеев Г.Б.

Опубликовал Константин Моканов

Интерлейкины – виды, функция

Интерлейкинами называют растворимые медиаторы, продуцируемые в основном лимфоцитами и моноцитами и оказывающие регуляторное действие на другие клетки иммунной системы или клетки, участвующие в иммунной реакции организма. Многие интерлейкины принимают участие в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток-предшественниц гемопоэза. В настоящее время выделено и охарактеризовано более 20 интерлейкинов.

Интерлейкин-1 — это общее название для двух полипептидов — ИЛ-1а и ИЛ-1b с мол. массой 11 000—17 000 Д. Оба они, несмотря на некоторые различия в аминокислотной последовательности, связываются с одним и тем же рецептором на клеточной мембране. Эти молекулы могут синтезироваться различными клетками (Т- и В-лимфоцитами, клетками стромы, эпителиальными клетками), но основным их источником являются мононуклеарные фагоциты и эндотелиальные клетки. Молекулы ИЛ-1 оказывают широкий спектр действия и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях. Они оказывают также прямое стимулирующее действие на клетки-предшественницы гемопоэза, а кроме этого, могут вызывать вторичную стимуляцию за счет высвобождения других гемоцитокинов макрофагами и стромальными клетками.

При клинических исследованиях I и II фаз при назначении ИЛ-1 больным после химиотерапии карбоплатином отмечалось некоторое снижение выраженности тромбоцитопении по сравнению с историческим контролем. После трансплантации костного мозга применение ИЛ-1 ускоряло начало восстановления нейтрофилов, но не тромбоцитов. В то же время токсичность данного препарата была достаточно высока. В клинических исследованиях ИЛ-1 вызывал лихорадку, гипотонию, потливость, миалгии и снижение массы тела, что ухудшает перспективы его клинического применения.

Интерлейкин-2, или, как его называют, Т-клеточный фактор роста, представляет собой гликопротеин с мол. массой около 15 000 Д. Он продуцируется активированными Т-лимфоцитами и медуллярными тимоцитами. К основным его эффектам относят запуск пролиферации антигенактивированных Т-лимфоцитов и стимуляцию NK-лимфоцитов. Препарат нашел клиническое применение при лечении рака почки и злокачественной меланомы. Кроме того, инкубирование активированных in vitro лимфоцитов с ИЛ-2 повышает противоопухолевые свойства этих клеток, используемых в клеточной иммунотерапии.

Интерлейкин-3 (мультиКСФ, или гематопоэтин) является гликопротеином с мол. массой 14 000— 20 000 Д в зависимости от степени гликозилирования. Ген, кодирующий ИЛ-3, расположен на длинном плече хромосомы 5, рядом с геном ГМ-КСФ, но, видимо, имеет отличающиеся механизмы регуляции транскрипции. Основным источником ИЛ-3 являются активированные Т-лимфоциты, хотя он может синтезироваться кератиноцитами, клетками эпителия тимуса и некоторыми другими. В исследованиях in vitro ИЛ-3 стимулирует пролиферацию ранних предшественников гемопоэза, дающих рост смешанных колоний клеток различных линий: эритроцитарных, гранулоцитарных, моноцитарных и мегакариоцитарных. Кроме того, он оказывал стимулирующее действие и на более поздние, коммитированные или дифференцированные, клетки-предшественницы. Это стимулирующее действие в гораздо большей степени проявляется в комбинации с такими цитокинами, воздействующими на поздние клетки-предшественницы, как Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин и др..

Клинические исследования по применению рекомбинантного ИЛ-3 после химиотерапии показали его способность несколько снижать выраженность нейтропении и тромбоцитопении. В то же время препарат оказался достаточно токсичным. У большого числа больных его применение сопровождалось лихорадкой, потливостью, головной болью, крапивницей, миалгиями и артралгиями.

В одном исследовании ИЛ-3 в монотерапии или в комбинации с ГМ-КСФ показал высокую эффективность в мобилизации клеток-прешественниц гемопоэза крови. Помимо этого, ИЛ-3 можно использовать для увеличения числа клеток-предшественниц in vitro. Предварительная инкубация костного мозга с ИЛ-3 несколько ускоряет восстановление гемопоэза после трансплантации костного мозга.

Интерлейкин-4, или В-клеточный фактор роста, — это протеин с мол. массой около 20 000 Д. Он продуцируется в основном субпопуляцией хелперных Т-лимфоцитов, а также тучными клетками, макрофагами и клетками стромы. ИЛ-4 оказывает множественные эффекты на иммунную систему. В частности, он вместе с другими цитокинами вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, регулирует секрецию иммуноглобулинов. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию покоящихся Т-лимфоцитов и усиливает их противоопухолевое действие.

ИЛ-4 обладает синергизмом с другими цитокинами, стимулирующими колониеобразующую активность клеток-предшественниц гемопоэза. Он является фактором роста тучных клеток.

Первые клинические исследования рекомбинантного ИЛ-4 выявили значительное побочное действие препарата: слабость, лихорадку и задержку жидкости. Отмечались также заложенность носа, поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с язвообразованием, иногда с развитием кровотечения.

Интерлейкин-5, или фактор дифференцировки эозинофилов, представляет собой протеин с мол. массой около 18 000 Д; синтезируется в основном хелперными Т-лимфоцитами и тучными клетками. ИЛ-5 стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и усиливает синтез ими IgA и IgM. Кроме того, в комбинации с ИЛ-3 он может увеличивать продукцию эозинофилов костным мозгом.

Интерлейкин-6, или ИФН-b2, имеет мол. массу около 26 000 Д. Основным клеточным источником данного цитокина являются Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки. Он, так же как ИЛ-3, относится к мультифункциональным цитокинам: стимулирует пролиферацию многих клеточных линий. ИЛ-6 имеет частичную гомологию с ИЛ-12. Помимо клеток-предшественниц гемопоэза, ИЛ-6 действует как фактор роста и дифференцировки В-лимфоцитов, гепатоцитов, нейронов. При воздействии на Т-лимфоциты ИЛ-6 вызывает продукцию ими ИЛ-2.

Одним из наиболее важных эффектов ИЛ-6 с клинической точки зрения является его стимулирующее влияние на тромбоцитопоэз. Это действие цитокина показано на экспериментальных моделях. Назначение ИЛ-6 животным, получавшим химиотерапию, сопровождалось, помимо увеличения числа тромбоцитов, также увеличением размеров и плоидности мегакариоцитов. ИЛ-6 не является фактором роста мегакариоцитов, так как он не увеличивает общее их число и количество колониеобразующих единиц мегакариоцитов в костном мозге. Его уровень не повышается при тромбоцитопении, но растет при реактивных тромбоцитозах. Введение данного цитокина в течение 10 дней больным, не получающим химиотерапию, сопровождается увеличением числа тромбоцитов до двухкратного от исходного уровня. Содержание лейкоцитов при этом несколько увеличивается, кроме того, развивается гипохромная анемия, сопровождающаяся снижением содержания железа в сыворотке крови. Возможно, этот эффект связан с задержкой жидкости. В нескольких клинических исследованиях I фазы применение рекомбинантного ИЛ-6 ускоряло восстановление числа тромбоцитов после химиотерапии, что также отмечалось после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга. Показано, что миеломные клетки продуцируют ИЛ-6 и экспрессируют рецепторы к данному цитокину. У большинства пациентов с прогрессированием миеломной болезни уровень ИЛ-6 в крови повышен, что послужило основанием для попыток его блокирования у больных миеломой, резистентных к химиотерапии.

Применение ИЛ-6 сопровождается дозозависимы-ми побочными действиями, включающими лихорадку, головную боль, слабость, при более высоких дозах отмечаются анемизация и преходящая почечная и печеночная дисфункция.

Интерлейкин-7 представляет собой полипептид с мол. массой около 25 000 Д; синтезируется клетками стромы костного мозга и фетальными клетками печени. Его относят к наиболее ранним факторам роста Т- и В-лимфоцитов. Он может способствовать дифференцировке стволовой клетки в пре-Т-и пре-В-клетки. Данный интерлейкин индуцирует секрецию других цитокинов моноцитами человека.

Интерлейкин-8 (активирующий нейтрофилы протеин 1) — полипептид с мол. массой около 8000 Д. Синтезируется моноцитами, макрофагами, эндотелиальными и некоторыми другими клетками. Эффект ИЛ-8 на полиморфно-ядерные нейтрофилы включает активацию хемотаксиса вместе с повышением экспрессии молекул адгезии на поверхности этих клеток (CD11b/CD18) и увеличение выброса перекисных соединений. В то же время ИЛ-8 ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, активированных провоспалительными цитокинами, препятствуя повреждению эндотелия.

Влияние ИЛ-8 на гемопоэз заключается в торможении колониеобразующей активности ранних миелоидных предшественников.

Интерлейкин-9 — это гликопротеин с мол. массой 40 000 Д, который также называют Т-клеточным фактором роста III. Клеточным источником ИЛ-9 являются Т-лимфоциты. Он способен потенцировать синтез IgE В-лимфоцитами, стимулированными ИЛ-4. Кроме того, он вызывает пролиферацию активированных хелперных Т-лимфоцитов. Влияние ИЛ-9 на гемопоэз заключается в стимуляции колониеобразующей активности ранних эритроидных предшественников.

Интерлейкин-10, или фактор, ингибирующий синтез цитокинов, представляет собой полипептид с мол. массой 17 000—21 000 Д; синтезируется макрофагами, хелперными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и кератиноцитами. Данный цитокин стимулирует пролиферацию и активирует В-лимфоциты. ИЛ-10 способен ингибировать синтез цитокинов хелперными Т-лимфоцитами. Он также ингибирует активность макрофагов и синтез ИФН-у-активироваными киллерными лимфоцитами. Вместе с ИЛ-3 и ИЛ-4 данный цитокин стимулирует пролиферацию предшественников тучных клеток.

Интерлейкин-11 представляет собой полипептид с мол. массой около 24 000 Д; синтезируется стромальными фибробластами. Он оказывает стимулирующее действие на клетки-предшественницы гемопоэза (но не на самые ранние стволовые клетки), В-лимфоциты и остеокласты. В комбинации с ИЛ-3 и фактором стволовых клеток вызывает пролиферацию ранних предшественников гемопоэза. ИЛ-11 обладает способностью увеличивать плоидность мегакариоцитов и ускорять созревание их предшественников. Исследования на животных показали, что данный цитокин ускоряет восстановление всех 3 ростков кроветворения после химиотерапии. Биологическое действие ИЛ-11 близко к таковому ИЛ-6, что предполагает наличие общего рецептора или частичного совпадения пути передачи сигнала к ядру клетки.

При клинических испытаниях I—II фазы у больных раком молочной железы, получавших ИЛ-11 без химиотерапии и после нескольких химиотерапевтических циклов, было выявлено стимулирующее действие цитокина на тромбоцитопоэз. Вне химиотерапии ИЛ-11 вызывал дозозависимое увеличение числа тромбоцитов крови в 2—3 раза, при этом уровень лейкоцитов не изменялся и отмечалась анемизация. Причиной анемии, возможно, являлась ге-модилюция, связанная с задержкой жидкости. Назначение рекомбинантного препарата после химиотерапии циклофосфаном и доксорубицином сокращало содержание тромбоцитов пропорционально дозе препарата. Исследование костного мозга больных, получавших ИЛ-11, показало увеличение числа мегакариоцитов при использовании препарата в дозе 50 мкг/кг в день и более.

Переносимость рекомбинантного ИЛ-11 при дозах, не превышающих 50 мкг/кг, относительно удовлетворительная. Из осложнений отмечаются слабость, миалгии и артралгии. При более высоких дозах наблюдались отеки конечностей.

Интерлейкин-12 представляет собой гетеродимерный протеин с мол. массой 75 000 Д (мономеры 35 000 и 40 000 Д). Продуцируется активированными макрофагами и В-лимфоцитами. Основным действием этого цитокина является стимулирование клеточного иммунитета путем активации Т-лимфоцитов и натуральных киллерных клеток. Уровень ИЛ-12 повышается при инфекции, а его назначение экспериментальным животным повышало устойчивость к внутриклеточным патогенам. Данный цитокин повышает цитолитическую активность лимфоцитов против клеток опухоли, он способен снижать выраженность реакции «трансплантат против хозяина» в эксперименте.

Влияние ИЛ-12 на гемопоэз заключается в его синергизме с ИЛ-3 и фактором стволовых клеток в стимулировании пролиферации ранних предшественников гемопоэза. Кроме того, он ускоряет образование мультилинейных колоний клетками-предшественницами гемопоэза в комбинации с ИЛ-11 и фактором стволовых клеток.

Интерлейкин-13 — полипептид с мол. массой около 20 000 Д. Основным клеточным источником его являются Т-лимфоциты. Он вызывает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, активированных ИЛ-9. Кроме того, ИЛ-13 стимулирует синтез ими IgE, а также увеличивает экспрессию антигенов второго класса основного комплекса гистосовместимости на их поверхности. При воздействии на активированные макрофаги ИЛ-13 снижает их прокоагулянтную активность.

Интерлейкин-14 — белок с мол. массой около 60 000 Д; синтезируется Т-лимфоцитами. Обладает способностью стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов и ингибировать секрецию иммуноглобулинов.

Интерлейкин-15 (интерлейкин Т) представляет собой полипептид с мол. массой около 14 000 Д, обладающий способностью вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и активировать их подобно ИЛ-2.

Интерлейкин-16 — это полипептид с мол. массой около 17 000 Д, синтезируется Т-лимфоцитами, клетками тимуса, селезенки и др. ИЛ-16 обладает способностью вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и активировать хелперные Т-лимфоциты.

Интерлейкин-17 представляет собой гомодимерный протеин с мол. массой 60 000 Д. Он продуцируется хелперными Т-лимфоцитами. Основным действием данного цитокина является стимулирование секреции ИЛ-6, ИЛ-8 и ГМ-КСФ эпителиальными клетками, эндотелием и фибробластами.

Интерлейкин-18 — это полипептид с мол. массой около 18 000 Д, синтезируется моноцитами и макрофагами. Данный цитокин способен значительно увеличивать продукцию ИФН-у и повышать активность NK-лимфоцитов.

Интерлейкины-19, -20, -22, -24 объединены структурной близостью к ИЛ-10. Кроме того, они взаимодействуют с общим рецепторным комплексом на поверхности клетки. В то же время биологические эффекты этих цитокинов отличны. ИЛ-19 активирует лимфоциты, ИЛ-20 участвует в регуляции роста эпителия, ИЛ-22 увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов, а ИЛ-24 стимулирует апоптоз опухолевых клеток.

Интерлейкин-21 вызывает апоптоз активированных В-лимфоцитов и стимулирует гепатоциты.

Интерлейкин-23 играет критическую роль при возникновении аутоиммунных воспалительных процессов в мозге.

Интерлейкин-25 усиливает аллергическую реакцию за счет повышения экспрессии генов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13.

Интерлейкин-26 вырабатывается Т-клетками; его продукция значительно усиливается при вирусной инфекции.

Интерлейкин-27 структурно близок к ИЛ-12, стимулирует наивные Т4-лифоциты.

Интерлейкины-28 и -29 структурно близки к интеферонам I типа. Их продукция также усиливается при вирусной инфекции, они обладают противовирусной активностью.

– Также рекомендуем “Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) – строение, функции”

Оглавление темы “Клиническое применение гемопоэтических факторов роста”:

1. Гемопоэтические факторы роста (гемоцитокины) – функции, участие в гемопоэзе
2. Интерлейкины – виды, функция
3. Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) – строение, функции
4. Профилактика нейтропении и ее инфекционных осложнений – рекомендации
5. Цитокины в химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов – эффективность
6. Цитокины в лечении нарушений образования и созревания нейтрофилов – эффективность
7. Побочные эффекты Г-КСФ – токсичность филграстима
8. Побочные эффекты ГМ-КСФ – токсичность молграмостима
9. Дозировки и методы введения Г-КСФ – филграстима, ленограстима
10. Дозировки и методы введения ГМ-КСФ – молграмостима, сарграмостим