Роль лизосомальных ферментов в воспалении

Фагоцитоз – это способность определенных клеток (фагоцитов) удерживать и переваривать плотные частицы. Это явление было открыто И. Мечниковым.

Фагоцитоз осуществляется микрофагами (нейтрофилами) и системой мононуклеарных макрофагов.

Мононуклеарные макрофаги

Система (MMS) включает следующие элементы:

промоноциты (костный мозг);
моноциты (кровь);
тканевые макрофаги;
гистиоциты соединительной ткани;
печеночные клетки Куппера;
легочные альвеолярные макрофаги;
свободные и фиксированные макрофаги лимфатической ткани;
плевру и перитонеальные макрофаги.

Клетки мононуклеарной системы объединяет общее происхождение гемопоэтических клеток и саморегуляция.

Моноцитопоэз

Моноцитопоэз – это стимулирующий фактор колонии фибробластов и фактор роста макрофагов, но он же подавляет (отрицательная саморегуляция) интерферон фибробластов и лейкоцитов и т. д.

Процесс фагоцитоза делится на четыре стадии:

Приближение.
Адгезия.
Оседание;
Стадия пищеварения.

Фаза приближения

Фагоцит приближается к объекту – бактериям, мервому клеточному элементу, инородному объекту. При движении под действием хемотаксиса цитоплазма фагоцита образует удлинения (псевдоподии).

Адгезия

Способствует образованию аминополисахаридов на поверхности фагоцитов и перекрытию фагоцитарного объекта белками сыворотки, особенно иммуноглобулинами. Последний механизм по сути является опсонизацией – бактерии и поврежденные клетки перекрываются с IgM, IgG и компонентами комплемента (C3, C5 и др.), что облегчает адгезию к фагоциту.

Адгезия

Поверхность фагоцита заряжена отрицательно, поэтому адгезия лучше, если объект, подлежащий фагоцитозу, заряжен положительно. Менее фагоцитарны отрицательно заряженные объекты, такие как опухолевые клетки.

Оседание

Этап фагоцитации объекта – путь инвагинации. Сначала фагоцит образует углубление, а затем фагосому – вакуоль, содержащую объект, подлежащий фагоцитозу. НАДН-зависимая оксидаза в мембране фагоцитов активируется до образования фагосом; в результате O2 превращается в O 2 ~ (супероксид-анион) и образуется H 2 O 2.

Эти продукты обладают бактерицидным действием, а также вызывают образование свободных радикалов. Под действием пероксидаз и каталаз H 2 O 2 расщепляется и высвобождается молекулярный O 2. Свободные радикалы и активный молекулярный O 2 действуют на мембрану фагоцита и объект, подлежащий фагоцитозу, активируя перекисное окисление липидов.

Липопероксиды и свободные радикалы неустойчивы к лизосомным мембранам и способствуют высвобождению лизосомальных ферментов.

Стадия пищеварения

Лизосомы присоединяются к фагосоме, содержащей фагоцитарный объект. Эти органеллы содержат все ферменты, необходимые для расщепления углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот. В еще неактивной форме они попадают в вакуоль фагоцитов.

Пищеварительная вакуоль образуется при pH около 5,0, близком к оптимальному для лизосомальных ферментов. Активируются лизосомальные ферменты, и фагоцитарный объект постепенно переваривается. Во время стадии пищеварения проницаемость мембраны фагосомы увеличивается, содержимое фагосомы ускользает в цитоплазму, и микрофаг умирает (этому процессу способствует ацидоз). В этом случае фагоцитарный микроорганизм также может сохранять жизнеспособность.

Роль макрофагов в воспалительном процессе

Макрофаги начинают участвовать в фагоцитозе позже микрофагов. Макрофаги также более устойчивы к гипоксии и ацидозу, например, моноциты жизнеспособны даже при pH 5,5.

В очаге воспаления макрофаги выполняют несколько функций:

Фагоцитируют бактериальные остатки, оставшиеся после эвакуации гноя и продуктов распада тканей – очищающая функция;
Высвобождают лизосомальные ферменты – гиалуронидазу, аминопептидазу и др;
Синтезируют компоненты системы комплемента и простагландины.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении

В то же время воспаленная тканевая среда также стимулирует образование фибробластов и фиброцитов. Постепенно появляется новая, богатая сосудами грануляционная ткань.

Фагоцитоз стимулируется продуктами повреждения тканей – внутриклеточные белки, ферменты, полипептиды, аминокислоты, электролиты и т. д., биологически активными веществами, половыми гормонами, тироксином, адреналином, лихорадкой. Но подавляется недостатком стимулирующих факторов, глюкокортикоидов, гликолортикоидов, ацетилхолина, ацетилхолина.

Фагоцитоз

Считается, что клетки плаценты и злокачественные опухоли способны секретировать вещество, которое подавляет функцию макрофагов, иммунологические реакции лимфоцитов и эмиграцию лейкоцитов, что приводит к значительному ослаблению или даже прекращению воспаления.

Объекты, которые фагоциты не могут переваривать, остаются в этих клетках в течение длительного времени и покрываются тонкой пленкой аминополисахаридов. После гибели фагоцитов они повторно фагоцитируются или выводятся из организма. Процесс, при котором фагоцит после переваривания высвобождает часть продуктов своего фагоцитоза в окружающую среду, называется экструзией.

Фагоцитоз – не единственный в организме механизм борьбы с воспалением. Большинство микроорганизмов погибают в условиях ацидоза, а также от ферментов, высвобождаемых во время гибели клеток и функционирования иммунокомпетентной системы.

Нейтрофилы во внеклеточном пространстве секретируют катионные белки, которые могут убивать ферменты без ферментов и фагоцитоза. Таким образом, воспалительные очаги постепенно избавляются от микроорганизмов и мертвых клеток.

Асептическое и острое воспаление

Дальнейшее течение воспаления зависит от того, является ли воспаление асептическим или бактериальным.

В асептических воспалительных условиях, например, вокруг хирургического шва, инородного тела, стенка микрофагов (нейтрофилов) начинает формироваться в течение нескольких часов, достигая максимума в течение дня.

Позже появляется следующий вал макрофагов, который достигает максимума через 2-3 раза. в день. Эмигрировавшие лейкоциты постепенно становятся неподвижными, больше не могут делиться и погибают в течение 3-5 дней. 2-3. на 5 сутки начинает формироваться стенка фибробластов, а на 5 сутки – соединительнотканная капсула.

Таким образом, в случае острого воспаления патогенный агент в организме преобразует белки, которые участвуют в реакции антиген-антитело, медиаторы и модуляторы воспаления, систему фагоцитов и миграцию клеток. В результате заканчивается острое воспаление. Однако, если инфекционные агенты попадают в участок асептического воспаления, например, в результате травмы, это воспаление становится септическим (бактериальным) воспалением.

Бактериальные воспалительные состояния бактерий и токсинов, не вызывающие гиперемии, экссудации и эмиграции лейкоцитов. Между клетками воспаленных тканей и особенно вокруг кровеносных сосудов накапливается все больше и больше микрофагов. Лизосомы микрофагов содержат множество активных ферментов, и эти клетки также начинают процесс фагоцитоза. При пальпации воспаленная ткань в это время кажется плотной, поэтому это называется стадией воспалительной инфильтрации.

По мере прогрессирования воспаления лейкоциты и те тканевые клетки, которые претерпели необратимые изменения во время воспаления, погибают. В этих клетках высвобождаются лизосомальные ферменты, которые расщепляют тканевые белки, белковые и липидные комплексы и другие структуры. Это стадия гнойного размягчения воспаления.

Эти стадии наблюдаются, например, у пациентов с гнойным воспалением перикарда (фурункул), гнойным воспалением апокринных потовых желез (гидраденит) и гнойным воспалением соединительной ткани (флегмона). При вдыхании воспаленная ткань выглядит мягкой, с характерным раскачиванием – флюктуацией. Образуется замкнутое скопление гноя – абсцесс.

Гнойное воспаление перикарда

Гной разрывается в направлении наименьшего сопротивления (либо наружу, либо внутри тела). Если гной попадает в кровоток (пемия), в организме может развиться множество очагов гноя, но под действием микроорганизмов и токсических веществ – угрожающее общее заболевание (сепсис, септикопиемия). Поэтому важно диагностировать накопление гноя и обеспечить хирургический дренаж гноя наружу.

Продолжение статьи

Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.

Поделиться ссылкой:

Источник

В случае воспаления метаболизм тканей имеет как количественные, так и качественные особенности.

Количественные особенности обмена веществ при воспалении

Количественные особенности особенно заметны в начале воспаления – это усиление обмена веществ, которое Саде назвал «метаболическим огнем». В этот период сильно усиливаются процессы гидролиза (гликолиз, протеолиз, липолиз) и окислительные процессы (из-за артериальной гиперемии). В воспаленных тканях увеличивается утилизация кислорода.

По мере прогрессирования нарушений периферического кровообращения (венозная гиперемия, застой) интенсивность окислительных процессов снижается, и в воспалительных тканях начинают проявляться качественные изменения обмена веществ.особенности – процессы окисления не проходят полностью, не заканчиваются выделением СО2. Процессы гидролиза преобладают над процессами окисления.

Основные причины этих метаболических нарушений – повреждение митохондрий – цикл Кребса, биологическое окисление и связанные с ним нарушения окислительного фосфорилирования – и лизосомное повреждение (лизосомы выделяют около 40 гидролитических ферментов).

Схема цикла Кребса

Также вызывают метаболические нарушения остатки бактерий и ферменты. Например, многие бактерии продуцируют гиалуронидазу, которая деполимеризует гиалуроновую кислоту, разжижает соединительную ткань и увеличивает проницаемость сосудов. Коллагеназа приводит к разрушению волокон соединительной ткани. Стрептококковая дезоксирибонуклеаза и рибонуклеаза расщепляют нуклеиновые кислоты и активируют протеолитические ферменты.

Из-за венозной гиперемии, застоя и повреждения митохондрий в тканях остается мало кислорода. В отсутствие кислорода активность ферментов цикла Кребса снижается, и во время этого цикла (особенно в центре воспалительных очагов) образуется недостаточно CO2, но промежуточные продукты метаболизма (пировиноградная кислота, α-кетоглутаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота) накапливаются из пировиноградной кислоты.

Если в присутствии монойодацетата ферменты гликолиза подавлены, воспаление слабое. Белковый обмен усиливают протеолитические процессы. Они активируются при повреждении лизосом и ядер нейтрофилов крови, макрофагов и воспаленных паренхиматозных клеток, а также дезоксирибонуклеазами и рибонуклеазами. Усиленный протеолиз приводит к пролиферации нуклеотидов, полипептидов и аминокислот.

В воспалительных условиях, когда в тканях не хватает кислорода, дезаминирование (нормальный путь окисления аминокислот) снижается, а декарбоксилирование усиливается. В этих условиях, а также в результате дегрануляции тучных клеток в тканях накапливается гистамин.

Для жирового обмена характерно усиление липолиза. В результате увеличивается количество жирных кислот и продуктов их переваривания. Поскольку интенсивность цикла Кребса уменьшается, молекулы ацетил-СоА начинают конденсироваться и взаимодействуют друг с другом с образованием ацетилуксусный-КоА, который, в свою очередь, дает кетон вещество уксусной кислоты (5-оксимасляной кислоты и ацетона).

Из – за высокого потребления O2 (особенно в артериальной гиперемии), но количество выделяемого СО2 намного меньше, тогда частота дыхания также уменьшается.

Описанные процессы диссимиляции (катаболизма) преобладают в остром периоде воспаления. В это время некоторые продукты патологически измененного обмена веществ (медиаторы воспаления) сами влияют на развитие процесса.

В более поздний период воспаления, когда тенденции к восстановлению тканей уже проявляются, на первый план выходят процессы синтеза, а именно анаболические – увеличивается синтез ДНК и РНК. Эти процессы особенно активны в гистиоцитах и фибробластах.

В этих клетках возрастает активность окислительно-восстановительных ферментов, активно происходит биологическое окисление и окислительное фосфорилирование. В результате увеличивается образование макроэргических соединений и обеспечивается повышенная функциональная активность гистиоцитов и фибробластов.

Биологически активные вещества

Биологически активные вещества играют очень важную роль в патогенезе воспаления, поэтому кратко опишем основные из них.

Гистамин образуется декарбоксилазой из гистидина. Много гистидина и гистамина находятся в коже, легких, симпатических нервных волокнах.

Гистамин расщепляется метилтрансферазой. Этот фермент в изобилии присутствует в органах, на которые действует гистамин (легкие, кожа, желудочно-кишечный тракт).
Второй путь расщепления гистамина – это окислительное дезаминирование гистамином (диаминоксидазой), которое обнаруживается в основном в кишечнике, печени и почках.

В клетках (лейкоцитах, тромбоцитах, тучных клетках и эндотелиальных клетках) гистамин присутствует в больших количествах в связанной форме. В тучных клетках всегда с гепарином.

Гистамин является биологически очень активным веществом. Понижает тонус прекапиллярных сфинктеров, расширяет сосуды в зоне микроциркуляции, сужает крупные сосуды. В то же время гистамин сокращает сократительные вещества эндотелиальных клеток и увеличивает поры между этими клетками. Таким образом, гистамин увеличивает проницаемость стенки кровеносных сосудов, и белковые жидкости могут выходить в интерстициальное пространство (IST). Больше всего увеличивается проницаемость стенки мелких вен. Гистамин также вызывает сокращение гладких мышц.

Серотонин (5-окситриптамин) образуется из триптофана специфической гидроксилазой. Серотонин расщепляется неспецифической моноаминоксидазой. Образуется индоксиуксусная кислота, которая способствует пролиферации клеток. Серотонин содержится в тучных клетках и тромбоцитах (из которых гистамин высвобождается в процессе свертывания крови).

Как и адреналин, серотонин повышает кровяное давление, но мало влияет на периферическое сопротивление. В отличие от адреналина серотонин вызывает бронхоспазм. В тканях серотонин выделяется алкалоидом резерпином. Серотонин также увеличивает проницаемость сосудов, но он делает отек в 200 раз более активным, чем гистамин.

Гранулы тучных клеток содержат гистамин, гепарин и серотонин. Гистамин и гепарин связаны с ферментом химазой. Кроме того, гепарин является ингибитором этого фермента и защищает гранулы от автолиза. Гистамин относительно слабо связан в этом комплексе и может высвобождаться так называемыми освободителями гистамина, веществами, которые более тесно связаны с гепарином, чем гистамином (натрий, кальций, водород и другие ионы). Следовательно, в условиях гипоксии и ацидоза количество гистамина увеличивается и его действие становится более выраженным.

Дегрануляция тучных клеток может быть вызвана воздействием тепла, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, солевых растворов, кислот, катионных белков, синтетических полимеров и мономеров, поверхностно-активных веществ.

Дегрануляция тучных клеток

Дегрануляция всегда происходит за счет взаимодействия антигена и антител. Выброшенные гранулы фагоцитируются макрофагами или растворяются в межслитковой жидкости, а вазоактивные вещества переносятся лимфой или кровотоком в организм. Гистамин и серотонин расширяют кровеносные сосуды и увеличивают проницаемость их стенок, в то время как гепарин увеличивает проницаемость капилляров, препятствуя образованию фибрина.

Гипотензивные полипептиды – хинины

Хининовая система или так называемые гипотензивные полипептиды также называют местными (тканевыми) гормонами, потому что они не вырабатываются эндокринными железами и действуют в основном локально. Хинины обнаружены в крови, лимфе, моче, поджелудочной железе, слюнных железах, головном мозге, тонком кишечнике и т. д. Два хинина: калидин и брадикинин были изучены на людях.

Хинины в плазме крови и тканях образуются из неактивных α2-глобулинов (кининогенов) ферментом каликреином. Каликреины тканей (калидиногеназы) и каликреины плазмы (брадикининогеназы) происходят из прекалликреинов. Их переход в каликреины облегчается реакциями антиген-антитело, температурами выше 45 ° C, кислыми изменениями pH, лизосомальными ферментами, катепсинами, трипсином, фактором свертывания XII (фактор Хагемана), фибринолизином (плазмин).

Хининогены сначала образуют калидин. После расщепления аминопептидазы образуется брадикинин. Брадикинин – сильнейшее сосудорасширяющее средство, увеличивающее проницаемость капилляров в 10-15 раз сильнее, чем гистамин. Брадикинин стимулирует сокращение миокарда и, таким образом, увеличивает частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и коронарное кровообращение, а также усиливает почечную клубочковую фильтрацию и выведение ионов натрия и калия.

Хинины расслабляют гладкие мышцы артериол и венозных стенок, тем самым расширяя эти кровеносные сосуды и снижая скорость их кровотока. В то же время они значительно увеличивают проницаемость стенки сосуда и способствуют эмиграции лейкоцитов из кровеносных сосудов.

Как и другие медиаторы, хинины вызывают воспаление, различные типы шока, аллергические реакции, артрит, инфаркт миокарда, инсульт, острый панкреатит и другие заболевания. Действуя на местном уровне,

Хинины вместе с системами тромбина и плазмина (фибринолизина) образуют так называемую систему факторов Хагемана, которая активируется при повреждении тканей. Свертывание крови и фибринолиз являются результатом системы факторов Хагемана.

Тромбоксан А2 и тромбоксан В2

Тромбоксан А2 и тромбоксан В2 – высоко биологически активные вещества. Тромбоксан А2 был выделен из тромбоцитов с очень короткой продолжительностью действия (период полураспада 32 с). Это вещество активно участвует в удалении медиаторов из тромбоцитов и других клеток, а также в агрегации тромбоцитов.

Система комплемента

Система комплемента состоит из 9 различных белков, обозначенных Ci, C2 и т. д. Она активируется комплексом антиген-антитело, а также эндотоксинами, и образуются продукты, которые активно участвуют в патогенезе воспаления. Наиболее активные компоненты системы комплемента – C3a (анафилатоксин I), C5a (анафилатоксин II) и C5,6, C3a – гемотаксический фактор, который увеличивает проницаемость сосудистой стенки и способствует дегрануляции тучных клеток. У Csa такое же и даже более сильное действие.

Также присутствуют в тканях ингибиторы C3a и Csa. Если дефицит этих ингибиторов передается по наследству или приобретается, активность системы комплемента может значительно возрасти, и воспалительный процесс может стать тяжелым. Было показано, что ингибиторы комплемента подавляют эмиграцию лейкоцитов.

Система комплемента также участвует в фагоцитозе и высвобождении лизосомальных ферментов и в конечном итоге вызывает иммунологический лизис клеток – смерть. Система комплемента вместе с ионами магния является частью системы пропердина, вызывающей микробный лизис в крови.

Таким образом, в случае воспаления активируются тесно связанные системы хинина, комплемента, свертывания крови, фибринолиза и другие.

Простагландины

Простагландины (PG) были обнаружены примерно в 1930 году в семенниках и сперме различных животных. Первоначально считалось, что эти биологически активные вещества происходят из простаты, поэтому их назвали простагландинами.

Теперь известно, что они являются высокоактивными фосфолипидами, образованными в клеточных мембранах из арахидоновой кислоты под действием простагландинсинтетазы. Ферменты циклооксигеназа и липоксигеназа зависят от образования PG или лейкотриенов из арахидоновой кислоты. PG присутствует во всех органах.

Простагландины

Различают несколько типов простагландинов (Ei, E2, F, I, D, A, G). У людей было обнаружено 13 простагландинов, наиболее активными из которых являются простагландины E, F и G. Действие PGE и PGF часто противоположно.

Простагландины контролируют диффузию веществ через клеточную мембрану (часть простагландина активирует аденилатциклазу и увеличивает количество цАМФ), а также регулируют активность гладких мышц и процессы секреции.

Простагландины действуют в основном локально, потому что ферментные системы мешают их общей функции. Общая эффективность наблюдается, если деградация PG ингибируется или накоплено слишком много PG. Простагландины обладают моделирующим действием – они стимулируют слабые и подавляют избыточные функции.

При воспалении особенно повышены уровни PGE2, PGE и PGI2. Эти простагландины сильно способствуют расширению сосудов, а также увеличивают проницаемость сосудистой стенки и лизосомальной мембраны, тем самым способствуя воспалению. Эти простагландины также стимулируют синтез ДНК и пролиферацию тканевых лимфоцитов. Лимфоток стимулируется в меньшей степени. С другой стороны, также наблюдалась защитная противоязвенная активность клеток простагландинов (PGE2).

Медиаторы воспаления

Помимо простагландинов, липоксигеназа арахидоновой кислоты также продуцирует лейкотриены, такие как медленно действующее вещество анафилаксии (медиатор аллергического воспаления). В случае аллергического воспаления из тканей выделяется вещество Р (проницаемость), которое увеличивает проницаемость стенки сосуда.

Медиаторы воспаления

Система адениловой кислоты содержит производные аденина (аденозин, AMF, ADF), и их количество в воспаленных тканях значительно увеличено. Эти вещества способствуют лейкоцитозу, эмиграции лейкоцитов и фагоцитозу, а также, среди прочего, увеличивают проницаемость сосудистой стенки.

Фермент клеточной мембраны аденилилциклаза катализирует переход АТФ в аденозин-3′-5 ‘- (циклический) монофосфат (цАМФ) и пирофосфат. Обычно клетки и биологические жидкости содержат очень мало cAMF. Он участвует в гуморальной регуляции – это промежуточный член между гуморальным рецептором клетки и внутриклеточными процессами.

В случае повреждения клетки увеличивается активность аденилциклазы и снижается ресинтез АТФ, поэтому количество цАМФ в поврежденной клетке увеличивается и стимулируются процессы регенерации. Печень играет ключевую роль в эвакуации и гидролизе цАМФ из плазмы крови. При заболевании печени эти функции снижены.

АМФ подавляет дегрануляцию лизосом и высвобождение лизосомальных медиаторов, тем самым подавляя дальнейшее развитие воспаления. Адреналин и норадреналин оказывают ингибирующее действие на воспаление через цАМФ.

К эндогенным медиаторам воспаления также относятся лизосомальные компоненты (катионные белки, кислотные и нейтральные протеазы) и продукты активности лимфоцитов – фактор, препятствующий миграции лейкоцитов, гемотаксический фактор, митогенный фактор и т. д. Большинство лизосомальных медиаторов высвобождаются из нейтрофилов и макрофагов.

В зависимости от места их образования, воспалительные посредники делятся на две группы:

медиаторы, образующиеся в клетках;
«плавающие» медиаторы, образованные в жидкостях организма, главным образом, в крови.

В первую группу входят вазоактивные амины (гистамин, серотонин), лизосомальные ферменты, катионные белки и др. Гистамин и серотонин присутствуют в клеточных гранулах, поэтому в случае повреждения клеток (тучных клеток, базофилов, тромбоцитов) они появляются первыми (в течение нескольких минут) в месте воспаления.

Однако запас вазоактивных аминов быстро истощается, поскольку эти вещества расщепляются, и вазоактивные амины исчезают из очага воспаления. Поэтому вазоактивные амины называют медиаторами короткого действия. Позже, когда активируется система калихреин-хинин, образуются калидин и брадикинин, а еще позже – простагландины. Они являются медиаторами пролонгированного действия и требуют образования ферментных систем.

Ко второй группе («плавающих») медиаторов относятся фактор Хагемана, система комплемента и тромбоксана, фибринопептиды и др.

Помимо медиаторов воспаления, вызывающих воспалительные реакции, различают и модуляторы воспаления (повреждения). Они не вызывают напрямую воспалительных реакций, но способны усиливать или уменьшать их. Такие эффекты проявляются, например, в системах простагландинов, тромбоксана и адениловой кислоты.

Продолжение статьи

Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.

Поделиться ссылкой:

Источник