Роль воспаления в патогенезе атеросклероза
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
В большинстве развитых стран сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, являются основной причиной смерти лиц старше 40 лет. Стремительный рост заболеваемости и смертности от ИБС отмечается последнее время в странах Восточной Европы, что в какой-то степени напоминает эпидемию – наподобие сотрясавших Европу в средние века. Основной патологический процесс, поражающий коронарные сосуды и артерии других бассейнов – атеросклероз, а среди факторов риска, инициирующих и способствующих его развитию – нарушение липидного обмена. Липидная теория атеросклероза, впервые экспериментально обоснованная русским ученым Аничковым в начале XX века, в последние 40-50 лет получила твердые клинические доказательства. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали линейную зависимость между уровнем холестерина плазмы и заболеваемостью и смертностью от ИБС.
Следует отметить, что на развитие атеросклероза оказывают влияние и другие факторы риска, количество которых неуклонно возрастает, а значимость – существенно изменяется, в зависимости от наших знаний.
Основываясь на данных эпидемиологических исследований, следовало ожидать, что снижение повышенного уровня холестерина снизит риск развития ИБС. В течение 70-80 гг. эта гипотеза тестировалась в целом ряде исследований, изучались различные холестерин-снижающие стратегии (диета, эстрогены, фибраты, никотиновая кислота, холестирамин, хирургические методы) в рамках первичной и вторичной профилактики. Эти исследования в целом подтвердили гипотезу, однако, поскольку достигнутое снижение общего холестерина было относительно небольшим (5-15%) по сравнению с плацебо, то и уменьшение риска развития ИБС оказалось умеренным.
Появление ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) с их гораздо большим липидснижающим эффектом ознаменовалось серией крупных клинических исследований по оценке влияния данного класса препаратов на развитие, течение и прогноз ИБС. Результаты пяти крупнейших исследований (табл. 1) были получены как у больных с ИБС и высоким риском осложнений, так и у здоровых лиц, а также у больных с различными факторами риска атеросклероза, но без клинических признаков ИБС. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что лечение статинами существенно уменьшает заболеваемость и смертность при ИБС у мужчин и женщин в возрасте до 75 лет: как на фоне существующей болезни, так и в ее отсутствие, но с высокой вероятностью развития.
Крайне интересными, в том числе и с точки зрения понимания атерогенеза, представляются механизмы благоприятного влияния статинов. Пока только один из них – гипохолестеринемическое действие – не вызывает сомнения. Однако в настоящее время имеются все основания полагать, что этот механизм – не единственный (табл. 2).
Не отрицая важности других механизмов действия статинов, наибольший интерес в последнее время вызывают их возможные противовоспалительные свойства.
Новый взгляд на старую теорию атеросклероза
Воспалительная теория атеросклероза, выдвинутая еще в середине XIX века, сейчас, как никогда, привлекает внимание многочисленных исследователей. Воспалительные процессы играют существенную роль в процессе формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Все больше данных свидетельствуют о том, что воспаление является одним из “краеугольных камней” атерогенеза и важнейшим “пусковым механизмом” острых сердечно-сосудистых осложнений. Основные маркеры воспаления при атеросклерозе показаны в таблице 3. Установлено, что лабораторные признаки активной воспалительной реакции означают неблагоприятный прогноз у здоровых лиц среднего и пожилого возраста, а также при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Достоверная взаимосвязь между острыми сердечно-сосудистыми осложнениями и биохимическими признаками воспалительных реакций вряд ли является случайной.
Маркеры и медиаторы воспаления
Воспаление, как реакция на любое тканевое повреждение, включает системные нейроэндокринные и метаболические реакции, которые называют острофазовыми. К ним относят около 30 белков плазмы. Их уровень повышается более чем на 25% в течение 7 сут после повреждения тканей, что широко используется для лабораторной оценки тяжести воспалительной реакции. Синтез острофазовых белков регулируется различными индукторами. Интерлейкин-6, фактор ингибирования лейкемии, онкостатин М относят к основным индукторам синтеза острофазовых белков, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли – к вспомогательным. Показано, что интерлейкин-6 играет главную роль в индукции синтеза печенью С-реактивного белка (СРБ).
Воспаление, как реакция на любое тканевое повреждение, включает системные нейроэндокринные и метаболические реакции, которые называют острофазовыми. К ним относят около 30 белков плазмы. Их уровень повышается более чем на 25% в течение 7 сут после повреждения тканей, что широко используется для лабораторной оценки тяжести воспалительной реакции. Синтез острофазовых белков регулируется различными индукторами. Интерлейкин-6, фактор ингибирования лейкемии, онкостатин М относят к основным индукторам синтеза острофазовых белков, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли – к вспомогательным. Показано, что интерлейкин-6 играет главную роль в индукции синтеза печенью С-реактивного белка (СРБ).
Провоспалительные цитокины синтезируются различными клетками – фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, однако их основными источниками считаются активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Скорости увеличения и снижения концентрации и максимальные уровни различных острофазовых белков при воспалении варьируют. Как правило, чем быстрее повышается концентрация того или иного белка, тем быстрее происходит ее последующее снижение. Например, уровень СРБ существенно повышается уже через 6-8 ч после повреждения, достигает максимума через 48 ч и затем снижается с периодом полувыведения 48 ч – при том, что время полужизни самого СРБ составляет 19 ч.
Чувствительность повышения уровней острофазовых белков в плазме также различна. Максимально чувствительным признаком воспалительной реакции считают повышение в плазме уровней СРБ и сывороточного амилоида А – их содержание существенно изменяется даже при обычной простуде.
Прогностическая значимость маркеров и медиаторов воспаления
В практике для оценки активности воспалительной реакции широко используют определение в плазме уровня СРБ, который относится к острофазовым белкам. Проспективные исследования свидетельствуют, что высокий уровень СРБ плазмы достоверно и независимо связан с риском развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и поражения периферических артерий – как у здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза (табл. 4). При этом даже “высокие нормальные” уровни СРБ являются неблагоприятным прогностическим признаком. Следует обратить внимание на то, что при избыточной массе тела, ожирении, гиперлипидемии, а также у курильщиков – уровень СРБ выше, чем в отсутствие факторов риска.
Ряд особенностей делают СРБ удобным для изучения. Белок синтезируется в печени, его уровень в плазме быстро изменяется при воспалительных процессах, не разрушается в замороженной плазме, его индивидуальные колебания в крови в течение длительного времени невелики. Наконец, в последние годы разработаны и внедрены в практику высокоточные лабораторные методы определения СРБ, позволяющие выявлять даже небольшие изменения его содержания в крови.
Данные мета-анализа 7 проспективных исследований, в которых в течение 6 лет были изучены 1053 случая нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС, свидетельствуют, что у лиц с изначально высоким уровнем СРБ в плазме (0,24 мг/100 мл) суммарный риск осложнений ИБС был повышен в среднем в 1,7 раза по сравнению с лицами, чей уровень СРБ плазмы не превышал такового в общей популяции (<0,10 мг/100 мл).
У лиц со стабильной и нестабильной стенокардией высокий уровень СРБ является предиктором ИМ и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При сравнении предсказательной значимости уровня СРБ плазмы показано, что она практически не отличается от уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), а информативность одновременного определения уровней СРБ, общего холестерина и ХС ЛПВП – выше, чем предиктивное значение каждого из этих показателей в отдельности. Интересно, что прогностическая ценность маркеров и медиаторов воспаления в отношении осложнений атеросклероза сохраняется при нормальных или незначительно повышенных уровнях общего холестерина и нормальном уровне ХС ЛПВП.
Некоторые другие маркеры и медиаторы воспаления (количество лейкоцитов в периферической крови, интерлейкин-6, молекулы адгезии, фосфолипаза А2) также обладают предсказательным значением в отношении осложнений атеросклероза, но в меньшей степени, чем СРБ.
Предположение о связи обострения воспалительных процессов в области атеросклеротических бляшек с тяжелыми сосудистыми осложнениями приобретает все больше сторонников. Гипотеза о том, что воспаление – не просто реакция на атеросклеротический процесс, а его неотъемлемая составная часть, – получает многочисленные подтверждения в экспериментальных и клинических исследованиях. У СРБ обнаружено прямое стимулирующее влияние на ключевые процессы инициации атеросклеротического повреждения сосудов – активацию макрофагов, выработку сосудистым эндотелием молекул клеточной адгезии. Обнаружено, что профилактический эффект ацетилсалициловой кислоты в отношении риска ИМ более значителен при высоком исходном уровне СРБ плазмы.
Причины воспаления
Что же может быть причиной хронического субклинического воспаления? На роль индукторов предлагались различные факторы – окисленные липопротеины низкой плотности, инфекционные возбудители (Chlamydia pneumoniae, возбудители пародонтоза, цитомегаловирусы, Helicobacter pylori). В последнее время активно изучаются роль инсулинорезистентности и провоспалительные свойства эстрогенов. Высказаны предположения о существенном значении генетических факторов. Однако следует признать, что окончательно вопросы о причине активизации воспалительных маркеров у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами рискВоздействие антибиотиков на уровень СРБ и на риск ИБС по данным обсервационных исследований не кажется убедительным, а первые результаты одного из крупных проспективных исследований ACADEMIC не выявили предполагаемого снижения ишемических осложнений при лечении группы больных ИБС антибиотиком азитромицином.а их развития, а также о клиническом и прогностическом значении этого явления не решены.
Медикаментозное воздействие
Несмотря на неполноту знаний о природе и значении субклинического воспаления, имеются сообщения о попытках его медикаментозной коррекции и профилактики. Воздействие антибиотиков на уровень СРБ и на риск ИБС по данным обсервационных исследований не кажется убедительным, а первые результаты одного из крупных проспективных исследований ACADEMIC не выявили предполагаемого снижения ишемических осложнений при лечении группы больных ИБС антибиотиком азитромицином. Предположение о том, что в основе благоприятного прогностического действия ацетилсалициловой кислоты лежит противовоспалительный эффект, пока не получило убедительного подтверждения в клинических исследованиях, поскольку профилактический эффект больших (“противовоспалительных”) и малых (“превентивных”) доз ацетилсалициловой кислоты оказался практически одинаков.
Наиболее перспективным в настоящее время явлением можно считать существенное снижение активности всех воспалительных маркеров под воздействием ингибиторов ГМГ-КоА – редуктазы (статинов), причем выраженность этого эффекта оказалось независимой от влияния статинов на липиды. Противовоспалительное действие, которое оказывают статины, предшествует по времени их гиполипидемическому эффекту, и, по-видимому, не связано с ним.
Показано, что у больных, перенесших ИМ, правастатин достоверно снижает уровень СРБ плазмы при лечении в течение 5 лет. В эксперименте аторвастатин приводил к достоверному снижению показателей воспаления сосудистой интимы. Согласно B.D. Horne et al., при тяжелом коронарном атеросклерозе уровень СРБ плазмы является более достоверным предиктором 3-летней выживаемости, чем липидный спектр плазмы, а назначение статинов приводит к достоверному улучшению выживаемости, причем данное улучшение зависит не от исходного уровня липидов плазмы, а от уровня СРБ.
Заключение
В настоящее время можно утверждать, что воспаление играет одну из ведущих ролей в атерогенезе и патогенезе сосудистых осложнений атеросклероза. Весьма вероятно, что маркеры и медиаторы воспаления опосредуют патогенетическое значение таких факторов риска атеросклероза, как ожирение и гиперинсулинемия. Поскольку некоторые из маркеров и медиаторов воспаления (СРБ, сывороточный амилоид А) имеют самостоятельное прогностическое значение, следует рассмотреть возможность о включении их в перечень “традиционных” факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Помимо диагностики и прогнозирования, механизмы воспаления являются еще одной перспективной “мишенью” для воздействия лекарственных средств. Противовоспалительные свойства статинов – один из факторов, объясняющий их гораздо более выраженное, чем ожидалось, положительное влияние на клиническое течение и прогноз атеросклеротического поражения сосудов, доказанное в проспективных исследованиях.
Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru
Симвастатин –
Зокор (торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Симвастатин –
Вазилип (торговое название)
(KRKA)
Литература:
1. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Perez F, Diaz C, Hernandez G, Egido J “HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis” J Am Coll Cardiol 1998 Dec;32(7):2057-64
2. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Gallimore JR, Pepys MB “Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses” BMJ 2000 Jul 22;321(7255):199-204
3. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, Polderman KH, Schalkwijk CG, Westendorp IC, Hofman A, Witteman JC “Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women” Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Aug;19(8):1986-91
4. Holme I. “Lipid lowering in the patients at risk – the next decade of discovery”. Br J Cardiol, 2000; 7: 223-230
5. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, Bair TL, Madsen TE, Hart NI, Ander JL Statin therapy, lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease J Amer Coll Cardiol 2000; 36 (6): 1774-1780
6. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L “Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease” N Engl J Med 2000; 343 (16): 1139-47
7. Muhlestein JB, Anderson JL, Carlquist JF, et al “Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease” Circulation, 2000;102:1755-1760
8. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E “Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators” Circulation 1999; 100: 230-235
9. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH “Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men” Circulation 2000 Apr 18;101(15):1767-72
10. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, Zwaka TP, Bienek M, Waltenberger J, Koenig W, Schmitz G, Hombach V, Torzewski J “C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis”.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 Sep;20(9):2094-2099
Источник
ГЛАВА 01. АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз – патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. Атеросклероз не считают самостоятельным заболеванием, клинически он проявляется общими и/или местными расстройствами кровообращения, часть из которых выделена в отдельные нозологические формы.
Наиболее часто атеросклеротический процесс развивается в аорте, бедренных, подколенных, большеберцовых, венечных, внутренней и наружной сонных артериях и артериях мозга. Атеросклеротические изменения, как правило, возникают в местах бифуркации аорты и артерий. Осложнения атеросклероза обусловливают 1/2 всех смертельных случаев и 1/3 смертельных случаев у лиц в возрасте 35-65 лет.
ЛИПИДЫ КРОВИ
В плазме крови холестерин и триглицериды связаны с белками и называются липопротеинами (ЛП). Степень их участия в атерогенезе зависит от размеров ЛП.
• Наименьшие по размеру (5-12 нм) – ЛП высокой плотности (ЛПВП) – легко проникают в стенку артерий и так же легко её покидают, не участвуя, таким образом, в атерогенезе.
• ЛП низкой плотности (ЛПНП, 18-25 нм), ЛП промежуточной плотности (ЛППП, 25-35 нм) и небольшая часть ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП, размер около 50 нм) достаточно малы для того, чтобы проникнуть в стенку артерий. После окисления эти ЛП легко задерживаются в стенке артерий.
• Крупные по размеру ЛП – хиломикроны (75-1200 нм) и ЛПОНП значительных размеров (80 нм) – слишком велики для того, чтобы проникнуть в артерии, и поэтому не считаются атерогенными.
Между содержанием холестерина ЛПНП и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) имеется прямая зависимость – чем больше содержание холестерина ЛПНП, тем выше риск развития ИБС. Между содержанием холестерина ЛПВП и риском развития ИБС имеется обратная зависимость – чем выше содержание в крови холестерина ЛПВП, тем ниже риск развития ИБС.
Триглицериды содержатся в основном в хиломикронах (80-95%), они синтезируются в слизистой оболочке тонкой кишки из жиров, поступающих с пищей, и в ЛПОНП (55-80%). Выраженную гипертриглицеридемию не считают атерогенной, так как крупные по размеру хиломикроны и ЛПОНП не могут проникнуть через стенку артерий, однако значительную гипертриглицеридемию может вызвать панкреатит. ЛПНП и ЛПВП содержат небольшое количество триглицеридов (5-15%).
АТЕРОГЕНЕЗ
Патогенез атеросклеротического поражения кровеносных сосудов (атерогенез) призваны объяснить три гипотезы. Само поражение стенки сосуда развивается постадийно.
СТАДИИ АТЕРОГЕНЕЗА
Атеросклеротические изменения происходят во внутренней оболочке артерий. Этот процесс протекает в три стадии (рис. 1-1): жировая полоска, фиброзная бляшка и комплексные нарушения.
Рис. 1-1. Атеросклеротические изменения в артерии: а – жировая полоска; б – фиброзная бляшка; в – комплексные нарушения. 1 – межклеточные липиды; 2 – пенистые клетки; 3 – фиброзная капсула; 4 – гладкомышечные клетки; 5 – липидное ядро; 6 – тромб; 7 – изъязвление; 8 – кальцификация; 9 – кровоизлияние
Жировая полоска – раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1-2 мм. Эти пятна, представляющие собой отложения липидов, с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. Гладкомышечные клетки и макрофаги появляются во внутренней оболочке артерий, макрофаги накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Так возникает жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток и содержащих липиды макрофагов. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).
Фиброзная бляшка располагается во внутренней оболочке артерий и растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.
Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы фиброзной бляшки менее 65 мкм и нарушении её целостности – возникновении трещин, язв, разрывов. Этому способствуют следующие факторы.
• Увеличение зоны атероматоза более чем на 30-40% от общего объёма фиброзной бляшки (за счёт накопления холестерина).
• Инфильтрация поверхности фиброзной бляшки макрофагами (более 15% поверхности бляшки), приводящая к асептическому воспалению.
• Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.
• Высокое содержание окисленных ЛПНП, вызывающих продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.
Нарушение целостности фиброзной бляшки приводит к прикреплению к ней тромбоцитов, их агрегации, тромбозу и развитию клинической картины, соответствующей расположению фиброзной бляшки (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т.д.), в связи с частичным или полным прекращением кровотока в поражённых сосудах.
ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Существуют три гипотезы, объясняющие возникновение атеросклероза: липидная, хронического повреждения эндотелия и моноклональная.
Липидная гипотеза. Предполагают, что остатки ЛП, богатых триглицеридами, захватываются макрофагами, что приводит к формированию ранних проявлений атеросклеротического процесса (стадия липидных полосок). Длительное пребывание ЛП в эндотелии сопровождается повреждением этих клеток, что, в свою очередь, приводит к отложению липидов во внеклеточном пространстве. Повреждение эндотелия и дальнейшее прогрессирование атеросклеротических изменений способствуют образованию фиброзной бляшки.
Повреждение эндотелия. Гипотеза хронического повреждения эндотелия базируется на том, что ряд таких факторов, как изменённый кровоток, увеличение концентрации холестерина ЛПНП, токсические и инфекционные агенты (вирусы, бактерии, хламидии), высокое содержание гомоцистеина могут приводить к повреждению поверхности внутренней оболочки артерии. Это ведёт к развитию хронического воспаления с во влечением макрофагов, Т-лимфоцитов, тромбоцитов и гладкомышечных клеток.
Моноклональная гипотеза (неопластическая гипотеза) основывается на предположении, что в основе атерогенеза находится мутация одного из многих генов, регулирующих клеточный цикл, что и приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Изменённые гладкомышечные клетки запускают атеросклеротический процесс.
ТИПЫ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
Различают пять типов дислипидемий (гиперлипидемий, табл. 1-1).
• Тип I характеризуется очень высоким содержанием триглицеридов из-за увеличения концентрации хиломикронов.
• Тип Ia характеризуется высоким содержанием холестерина ЛПНП.
• Тип IIb отличает высокая концентрация триглицеридов и холестерина из-за увеличения содержания ЛПНП и ЛПОНП.
• Тип III возникает из-за накопления фрагментов хиломикронов и ЛППП. В сыворотке крови увеличено содержание холестерина и триглицеридов.
• Тип IV характеризуется увеличением содержания триглицеридов, нормальным уровнем холестерина и увеличением концентрации ЛПОНП.
• Тип V отличает увеличение преимущественно концентрации триглицеридов и холестерина.
Таблица 1-1. Типы гиперлипидемий по Фредриксону (1967)
Тип, относительная частота | Липид, вызывающий гипер липидемию | Лабораторные данные | Первичные гиперлипидемии | Вторичные гиперлипидемии |
Тип I, 1% | Преимущест-венно триглицериды | Гипер-хиломикронемия, недостаточность липопротеин липазы (ЛПЛазы) | Семейная недостаточность ЛПЛазы | Системная красная волчанка (СКВ), панкреатит, неадекватно контролируемый сахарный диабет |
Тип IIa, 10% | Холестерин | Увеличено содержание ЛПНП | Семейная гиперхолестеринемия | Гипотиреоз, нефроз, дисглобулинемия, острая порфирия, идио-патическая гиперкальциемия |
Тип IIb, 40% | Холестерин, триглицериды | Увеличено содержание ЛПНП и ЛПОНП | Семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия | Нефротический синдром, сахарный диабет |
Тип III, 1% | Холестерин, триглицерид | Увеличено содержание ЛППП | Семейная дисбеталипопроте-инемия | Сахарный диабет, гипотиреоз, дисглобулинемия |
Тип IV, 45% | Триглицериды | Увеличено содержание ЛПОНП | Семейная гипертриглицеридемия, семейная комбинированная гиперлипидемия | Гликогенозы, гипотиреоз, СКВ, сахарный диабет, нефротический синдром, почечная недостаточность |
Тип V, 5% | Преимущест-венно триглицериды, холестерин | Увеличено содержание хиломикронов, ЛПОНП | Семейная гипертриглицеридемия, семейная комбинированная гиперлипидемия | Неадекватно контролируемый сахарный диабет, гликогенозы, гипотиреоз, нефротический синдром, дисглобулинемия, беременность, приём эстрогенов при семейной гипертри-глицеридемии |
Различают первичные (наследственные, генетические) и вторичные (при различных заболеваниях) дислипидемии.
Первичные гиперхолестеринемии
• Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIа по Фредриксону) – аутосомно-доминантное заболевание. В основе лежит дефект рецепторов ЛПНП. Гомозиготы встречаются с частотой 1 на 1 млн. Для них характерно увеличение содержания холестерина ЛПНП до 15-31 ммоль/л и развитие ИБС до 20-летнего возраста. Гетерозиготы (по сравнению с гомозиготами количество рецепторов ЛПНП уменьшено на 50%) встречаются с частотой 1 на 500. Содержание холестерина ЛПНП достигает 6-15 ммоль/л. ИБС у таких людей развивается между 30 и 40 годами.
• Полигенная гиперхолестеринемия возникает на фоне генетической предрасположенности под влиянием внешних факторов (ожирение, диета). Содержание в крови холестерина составляет 6-8 ммоль/л, ИБС развивается до 60 лет.
• Семейную комбинированную гиперлипидемию наблюдают у 1-2% населения (гиперлипидемия IIa, IIb, IV по Фредриксону).
Вторичные гиперхолестеринемии возникают при сахарном диабете, заболеваниях почек, патологии печени и желчевыводящих путей, гипотиреозе, панкреатитах, ожирении. Вторичная гиперлипидемия развивается значительно чаще первичной.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Длительное время (несколько десятилетий) атеросклеротический процесс протекает скрыто, и только потом появляются клинические признаки. Они зависят от преимущественной локализации процесса и степени обструкции сосудистого русла.
Поражаемые сосуды. Существуют типичные места преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий, проксимальные части почечных артерий.
• При поражении венечных артерий может возникнуть клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или внезапная сердечная смерть.
• При поражении артерий мозга возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт.
• Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты (в том числе при синдроме Лериша) и гангрены.
• Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к развитию стойкой артериальной гипертензии (АГ).
• При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника.
Ксантомы, ксантелазмы, сенильная дуга. Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы (бугристые образования в области суставов, пяточных сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (различной формы пятна на коже желтовато-оранжевого цвета, часто возвышающиеся, обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная дуга на роговице (полоска желтоватого цвета по краю роговицы).
ДИАГНОСТИКА
Холестерин. Для диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов. По возможности проводят прямое определение концентрации холестерина ЛПНП (более дорогая и сложная методика). Чаще концентрацию холестерина ЛПНП подсчитывают по формуле Фридволда:
Холестерин ЛПНП (ммоль/л) =
Общий холестерин (ммоль/л) – Холестерин ЛПВП (ммоль/л) –
– 0,45 χ Триглицериды (ммоль/л)
где все значения приведены в ммоль/л.
Или:
Холестерин ЛПНП (мг%) =
Общий холестерин (мг%) – Холестерин ЛПВП (мг%) – 0,2 χ Триглицериды (мг%)
где все значения приведены в мг%.
Рекомендуемая оптимальная концентрация общего холестерина составляет не более 5 ммоль/л (190 мг%), а концентрация холестерина ЛПНП – не более 3 ммоль/л (115 мг%).
• Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития ИБС.
• Следует помнить, что концентрация триглицеридов плазмы может значительно изменяться в зависимости от приёма пищи и алкоголя. Концентрацию триглицеридов более 2 ммоль/л (180 мг%) считают показанием для её повторного определения.
• В острой стадии инфаркта миокарда и после операций на сердце концентрация общего холестерина, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП может уменьшаться, а содержание триглицеридов увеличиваться.
Специальные методы диагностики – ангиография (см. главу 2 “Ишемическая болезнь сердца”) и ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов – позволяют визуализировать фиброзные бляшки.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение дислипидемий начинают с немедикаментозных мер – изменения образа жизни, диеты (см. главу 3 “Профилактика ишемической болезни сердца”, рис. 3-3). При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий назначают антигиперлипидемические средства.
Рис. 3-3. Алгоритм “Рекомендации по контролю за липидами” (Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, 2003). ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.
Антигиперлипидемические средства
Применяют четыре основных класса антигиперлипидемических лекарственных средств (ЛС).
• Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) – статины.
• Секвестранты жёлчных кислот – анионообменные смолы.
• Производные фибровой кислоты – фибраты.
• Препараты никотиновой кислоты.
Характеристика этих антигиперлипидемических средств приведена в табл. 1-2.
• Механизм эффекта статинов (ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы) опосредован вмешательством в холестериновый каскад, протекающий в печени:
ацетат → ГМГ-КоА → мевалоновая кислота →
→ холестерин → жёлчные кислоты.
Конкурентное блокирование ГМГ-КоА редуктазы ведёт к уменьшению синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина вызывает по механизму обратной связи увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛПНП из плазмы крови и к снижению его уровня.
• Механизм действия секвестрантов жёлчных кислот (анионообменных смол) заключается в связывании жёлчных кислот в просвете кишечника и выделении их с фекалиями. Это стимулирует синтез в печени жёлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного холестерина стимулирует его синтез, вызывает увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛПНП в плазме. Таким образом, секвестранты более показаны при высокой концентрации холестерина ЛПНП и нормальной концентрации триглицеридов.
• Механизм действия фибратов (производные фибровой кислоты) заключается в увеличении активности липопротеин липаз (ЛПЛаз) и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛПОНП и увеличении распада ЛПНП.
• Основной механизм действия никотиновой кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП (за счёт уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота особенно показана при высоком содержании в крови триглицеридов.
Сравнительная характеристика антигиперлипидемических средств. Существуют различия в воздействии антигиперлипидемических средств на липидный спектр. Статины, анионообменные смолы, никотиновая кислота эффективно снижают концентрацию холестерина ЛПНП, в то время как фибраты влияют на неё слабо. Холестерин ЛПВП слегка увеличивается при назначении статинов и смол, а при назначении никотиновой кислоты и фибратов его увеличение более значительно. Уровень триглицеридов умеренно уменьшается при назначении статинов и более выраженно – при лечении фибратами и никотиновой кислотой.
При отсутствии эффекта от монотерапии применяют комбинацию антигиперлипидемических средств. Её используют при смешанных гиперлипидемиях, в этом случае приём двух или более препаратов в меньших дозах даёт хороший эффект в случае непереносимости каждого в высоких дозах.
Преимущество в лечении дислипидемий следует отдавать ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы (статинам) как классу липидснижающих препаратов, достоверно доказавших свою эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, а также в увеличении продолжительности жизни. Возможна терапия как одним, так и несколькими препаратами.
Аферез холестерина ЛПНП
Удаление холестерина из крови путём фильтрации (аферез холестерина ЛПНП) рекомендовано при наличии выраженной гиперлипидемии – как правило, больным с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, а также пациентам с рефрактерной к лекарственному лечению гиперлипидемией.
Таблица 1-2. Антигиперлипидемические средства
Класс | Механизм действия | Эффект на ЛП | Названия, дозы (сутки) | Противопо- казания | Побочные эффекты | Рекомендации |
Статины | Подавляют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают синтез холестерина, увеличивают синтез аполипопротеина А1 | ↓ЛПНП на 25-40%; ↓ЛПОНП | Ловастатин 10-80 мг (1); симвастатин 10-40 мг (1); правастатин 10-40 мг (1); флувастатин 20-40 мг (1); аторвастатин 10-80 мг (1) | Заболевания печени в острой стадии, беременность | Нарушения функций печени, миозит (редко) с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, бессонница, расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), аллергия | Принимать вечером, во время еды; первые 15 мес функциональные пробы печени каждые 3 мес; с осторожностью назначают на фоне алкоголя, больным с заболеваниями печени, артериальной гипотензией, эпилепсией, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) |
Фибраты | Увеличивают активность ЛПЛаз и гидролиз триглицеридов, уменьшают синтез ЛПОНП и увеличива-ют катаболизм ЛПНП | ↓триглице-риды на 25-40%; ↓ЛПОНП; ↓ЛПНП; -ЛПВП на 10-15% | Гемфиброзил 600 мг (2); фенофибрат 100 мг (3); безафибрат 200 мг (2-3); ципрофибрат 100 мг (1) | Беременность | Тошнота, нарушение функций печени, миозиты, анемия | Принимать за 30 мин до еды |
Никотиновая кислота | Подавляет синтез ЛПОНП и ЛПНП в печени, увеличивает активность ЛПЛаз | ↓триглицериды на 25-85%; ↓ЛПОНП на 25-35%; ↓ЛПНП на 15-25%; могут -ЛПВП | Никотиновая кислота 50-100 мг (2) (до 1-2 г/сут) | Нарушение функций печени, обострение пептической язвы, сахарный диабет, подагра | Эритема и зуд кожи, тахикардия, предсердные аритмии, расстройства ЖКТ, гиперурикемия, гипергликемия, нарушения функций печени | Рекомендуют употреблять продукты, бо |