Симбирцева цитокины и воспаление
ГНЦ колопроктологии, Москва
НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург
Хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта в настоящее время занимают одно из ведущих мест в патологии органов пищеварения у детей. Особое значение придается воспалительным заболеваниям толстой кишки (ВЗТК), частота возникновения которых во всем мире неуклонно возрастает. Длительное течение с частыми, а в ряде случаев фатальными рецидивами, развитие местных и системных осложнений – все это побуждает к тщательному изучению патогенеза заболевания в поисках новых подходов к лечению ВЗТК.
В последние десятилетия заболеваемость неспецифическим язвенным колитом (НЯК) составила 5-10 случаев в год на 100 тыс. населения, при болезни Крона (БК) – 1-6 случаев в год на 100 тыс. населения [4]. Показатели распространенности в России, в Московской области соответствуют среднеевропейским данным, но значительно ниже, чем в Скандинавских странах, Америке, Израиле и Англии. Для НЯК распространенность 19,3 на 100 тыс., заболеваемость 1,2 на 100 тыс. человек в год. Для БК распространенность 3,0 на 100 тыс., заболеваемость 0,2 на 100 тыс. человек в год [4]. То, что наибольшая частота отмечена в высокоразвитых станах, обусловлено не только социальными и экономическими факторами, но также генетическими и иммунологическими особенностями больных, определяющими предрасположенность к ВЗТК.
Эти факторы являются основополагающими в иммунопатогенетической теории происхождения ВЗТК. Вирусная и/или бактериальная теории обьясняют лишь острое начало болезни, а хронизация процесса обусловлена как генетической предрасположенностью, так и особенностями иммунного ответа, которые также генетически детерминированы.
Необходимо отметить, что ВЗТК в настоящее время относят к болезням с генетически гетерогенной комплексной предрасположенностью [2]. Выявлено более 15 предположительных генов-кандидатов из 2-х групп (иммуноспецифические и иммунорегуляторные), обусловливающих наследственную предрасположенность. С наибольшей вероятностью предрасположенность детерминируется несколькими генами, определяющими характер иммунологических и воспалительных реакций (табл. 1).
На основании результатов многочисленных исследований можно сделать вывод о том, что самой вероятной локализацией генов, связанных с развитием ВЗТК, являются хромосомы 3, 7, 12 и 16 [7].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению особенностей функции Т- и В- лимфоцитов, а также цитокинам – медиаторам воспаления. Активно изучается роль интерлейкинов (IL), интерферонов (IFN), фактора некроза опухолей-a (TNF-a), макрофагов и аутоантител к белкам слизистой оболочки толстой кишки и к аутомикрофлоре. Выявлены особенности их нарушений при БК и НЯК, но по-прежнему остается неясно, возникают ли эти изменения первично или вторично. Для понимания многих сторон патогенеза были бы очень важны исследования, выполненные в доклиническую стадию ВЗТК, а также у родственников первой степени родства.
Среди медиаторов воспаления особая роль принадлежит цитокинам, которые представляют собой группу полипептидных молекул с массой от 5 до 50 кДа, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций [5]. Классификация цитокинов приведена в таблице 2.
Большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одним из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточных стенок бактерий: ЛПС, пептидогликаны и мурамилдипептиды. Продуцентами провоспалительных цитокинов являются в основном моноциты, макрофаги, Т-клетки и др. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяют на две группы: провоспалительные (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-g) и противовоспалительные (IL-4, IL-10, TGF-b) [3].
Интерлейкин-1 (IL-1) – иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при воспалительных реакциях, тканевых поражения и инфекциях (провоспалительный цитокин). IL-1 играет важную роль в активации Т-клеток при их взаимодействии с антигеном. Известны 2 типа IL-1: IL-1a, и IL-1b, продукты двух различных генных локусов, расположенных на хромосоме 2 человека. IL-1a остается внутри клетки или может находиться в мембранной форме, в незначительном количестве появляется во внеклеточном пространстве. Роль мембранной формы IL-1a – передача активирующих сигналов от макрофага Т-лимфоцитам и другим клеткам при межклеточном контакте. IL-1a – основной медиатор короткодистантного действия. IL-1b в отличие от IL-1a активно секретируется клетками, действуя как системно, так и локально. На сегодняшний день известно, что IL-1 является одним из основных медиаторов воспалительных реакций, стимулирует пролиферацию Т-клеток, увеличивает на Т-клетках экспрессию рецептора IL-2 и выработку ими IL-2. IL-2 вместе с антигеном индуцирует активацию и адгезию нейтрофилов, стимулирует образование других цитокинов (IL-2, IL-3, IL-6 и др.) активированными Т-клетками и фибробластами, стимулирует пролиферацию фибробластов и эндотелиальных клеток. Системно IL-1 действует синергически с TNF-a и IL-6. При повышении концетрации в крови IL-1 воздействует на клетки гипоталамуса и вызывает повышение температуры тела, лихорадку, сонливость, снижение аппетита, а также стимулирует клетки печени к продукции белков острой фазы (СRP, амилоида А, a-2 макроглобулина и фибриногена).
IL-4 (хромосома 5). Ингибирует активацию макрофагов и блокирует многие эффекты, стимулированные IFN-g, такие как продукция IL-1, окиси азота и простагландинов, играет важную роль в противовоспалительных реакциях, оказывает иммуносупрессивное действие. IL-6 (хромосома 7), один из основных провоспалительных цитокинов, является главным индуктором конечного этапа дифференцировки В-клеток и макрофагов, мощным стимулятором продукции белков острой фазы клетками печени. Одна из основных функций IL-6 – стимуляция продукции антител in vivo и in vitro. IL-8 (хромосома 4). Относится к хемокинам – медиаторам, вызывающим направленную миграцию (хемотаксис) лейкоцитов в очаг воспаления. Основная функция IL-10 – угнетение выработки цитокинов Т-хелперами первого типа (TNF-b, IFN-g) и активированными макрофагами (TNF-a, IL-1, IL-12).
В настоящее время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов первого типа (Тh1) или второго типа (Тh2). Продукты Тh1 и Тh2 негативно влияют на активацию противоположных клонов. Избыточная активация какого-то из типов Тh-клонов может направить иммунный ответ по одному из вариантов развития. Хроническая несбалансированность активации Тh-клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний [5].
Изменения цитокинов при ВЗТК могут изучаться различными способами – с определением их уровня в крови или in situ.
Уровень IL-1 повышается при всех воспалительных заболеваниях кишечника. Различия между НЯК и БК заключаются в повышении экспрессии IL-2. Если при НЯК обнаруживается сниженный или нормальный уровень IL-2, то при БК выявляется его повышенный уровень. Содержание IL-4 увеличивается при НЯК, тогда как при БК оно остается нормальным или даже снижается. Уровень IL-6, опосредующего острофазовые реакции, также повышается при всех формах воспаления [1].
Полученные данные, касающиеся профиля цитокинов, позволили высказать предположение о том, что две основные формы хронических ВЗТК характеризуются различной активацией и экспрессией цитокинов.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что наблюдаемый у больных НЯК профиль цитокинов в большей мере соответствует профилю Тh2, тогда как для больных с БК более характерным следует считать профиль Тh1 [6]. Привлекательность этой гипотезы о роли Тh1 и Тh2 – профилей состоит еще и в том, что применение цитокинов может изменить иммунный ответ в ту или иную сторону и привести к ремиссии с восстановлением баланса цитокинов. Это может подтверждаться, в частности, применением IL-10 [8].
Дальнейшие исследования должны показать, является ли цитокиновый ответ вторичным феноменом в ответ на раздражение или же, наоборот, экспрессия соответствующих цитокинов определяет реактивность организма с развитием последующих клинических проявлений.
Изучение уровня цитокинов при ВЗТК у детей до настоящего времени не проводилось. Настоящая работа является первой частью научного исследования, посвященного изучению цитокинового статуса при ВЗТК у детей.
Целью настоящей работы стало изучение гуморальной активности макрофагов с определением уровней (IL-1a, IL-8) в крови у детей с НЯК и БК, а также их динамика на фоне проводимой терапии.
С 2000 по 2002 год в отделении гастроэнтерологии Российской детской клинической больницы было обследовано 34 ребенка с НЯК и 19 детей с БК в возрасте от 4 до 16 лет. Диагноз верифицировали анамнестически, эндоскопически и морфологически.
Исследование уровней провоспалительных цитокинов IL-1a, IL-8 проводилось методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для определения концентрации IL-1a, IL-8 использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург, Россия). Анализ проводили в лаборатории иммунофармакологии Государственного научного центра – НИИ особо чистых биопрепаратов (руководитель лаборатории д.м.н., проф. А.С. Симбирцев).
Результаты, полученные в ходе исследования, выявили значительное повышение уровней IL-1a, IL-8 в период обострения, выраженное в большей степени у детей с НЯК, чем у детей с БК. Вне обострения уровни провоспалительных цитокинов снижаются, однако не достигают нормы (рис. 1 и 2).
Рис.1 Показатели IL-1a, IL-8 в период обострения у детей с НЯК и БК
Рис. 2. Показатели IL-1a, IL-8 вне обострения у детей с НЯК и БК
При НЯК уровни IL-1a, IL-8 были повышены в периоде обострения у 76,2% и у 90% детей, а в период ремиссии – у 69,2% и 92,3% соответственно. При БК уровни IL-1a, IL-8 повышены в периоде обострения у 73,3% и у 86,6% детей, а в период ремиссии – у 50% и у 75% соответственно.
В зависимости от тяжести заболевания дети получали терапию аминосалицилатами или глюкокортикоидами. Характер терапии значительно влиял на динамику уровня цитокинов. На фоне терапии аминосалицилатами уровни провоспалительных цитокинов в группе детей с НЯК и БК значительно превышали таковые в контрольной группе. При этом более высокие показатели наблюдались в группе детей с НЯК. При НЯК на фоне терапии аминосалицилатами IL-1a, IL-8 повышены у 82,4% и у 100% детей соответственно, в то время как при терапии глюкокортикоидами – у 60% детей для обоих цитокинов. При БК IL-1a, IL-8 повышены на фоне терапии аминосалицилатами у всех детей, а при терапии глюкокортикоидами у 55,5% и у 77,7% детей соответственно.
Таким образом, результаты настоящего исследования указывают на значительное вовлечение в патогенетический процесс макрофагального звена иммунной системы у большинства детей с НЯК и БК. Полученные в настоящем исследовании данные принципиально не отличаются от данных, полученных при обследовании взрослых пациентов. Различия уровней IL-1a и IL-8 у пациентов с НЯК и БК носят количественный, но не качественный характер, что позволяет предположить неспецифический характер данных изменений, обусловленный течением хронического воспалительного процесса. Следовательно, данные показатели не имеют диагностического значения. Результаты динамического изучения уроней IL-1a и IL-8 обосновывают более высокую эффективность терапии глюкокортикоидными препаратами по сравнению с терапией аминосалицилами. Представленные данные являются результатом первого этапа исследования цитокинового статуса детей с ВЗТК. Требуется дальнейшее изучение проблемы с учетом показателей других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Литература:
1. Никулина И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Автореф. дисс…к.м.н., М., 1997, с.17
2. Бочков Н.П. Генетические основы болезней кишечника.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999.- N6.
3. Satsandi J. Генетика воспалительных заболеваний кишечника.// Новые представления об этиопатогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника. Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. Польско-Белорусско-Украинский Фальк-симпозиум. Варшава (Польша), 10-11 сентября 1999 г.- 1999.- С.36.
4. Симбирцев А.С. Цитокины-новая система регуляции защитных реакций организма //Цитокины и воспаление.- 2002.- Том 1.- N1.-С.9-16.
5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М., 2000.
6. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М., 2001.
7. Romagnani S. Th1 and Th2 subsets of CD4+ T-limphocytes //Sci.Am.Sci.Med.- 1994.- Vol.1.- p.68-77.
8. Schreiber S., Heining T. Immunoregulatory role of interleukin-10 in patients with inflammatory bowel disease.// Gastoenterology.- 1995.- Vol.108- p.1434-1444.
Источник
Цель обзора. Рассмотреть некоторые приоритетные патогенетические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких.
Основные положения. Продемонстрировать приоритетное действие цитокинов в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, а также связь реализации неспецифических и специфических иммунных реакций при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с влиянием на различные гомеостатические системы организма целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности.
Заключение. Изучение хронического альвеолярного/бронхиального воспаления является ключевым фактором в развитии теории патогенеза многих легочных патологий.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно практически для всех стран в связи с постоянно возрастающей распространенностью и смертностью от этого заболевания. ХОБЛ является единственной болезнью, от которой смертность продолжает увеличиваться. По данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и Мировым банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней.
Известно, что острое или хроническое альвеолярное/бронхиальное воспаление является ключевым фактором в развитии патогенеза многих легочных патологий, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический фиброз легких. Локализация и специфические особенности воспалительного ответа могут быть различными для каждого из этих заболеваний, однако, для всех них характерно привлечение в легочную ткань и активация воспалительных клеток. Эти активированные клетки могут продуцировать цитокины, оксиданты и многие другие медиаторы, которые вовлечены в воспаление [1-4].
Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей, которое проходит с участием нейтрофилов, с повышенной активностью миелоперексидазы, нейтрофильной эластазы, металлопротеиназ. Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности интерлейкинов-6 и -8 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) [5-7]. Процесс воспаления имеет многофакторную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления, продуцируемых ими цитокинов и факторов роста, а также активации рецепторного ответа каждой группы клеток, вовлеченных в воспалительный процесс. Повышение симпатической активности у больных ХОБЛ способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других нейрогормонов и медиаторов (цитокинов, эндотелинов, вазопрессина и др.).
На сегодняшний день известно, что единицей воспаления при ХОБЛ являются мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистого и подслизистого слоев развивается утолщение стенок бронхиол, гипертрофия гладких мышц этих структур и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушение межальвеолярных мембран [8-13]. Персистированию воспаления способствует привлечение к месту первичного повреждения фагоцитарноактивных клеток – нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, являющихся основными источниками медиаторов воспаления [12]. Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую и, следовательно, определяет тяжесть течения ХОБЛ [7,14].
Цитокины – это гормоноподобные белки, вырабатываемые различными клетками (лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами, мастоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами, и др. клетками), обладающие широким спектром биологической активности, осуществляющие межклеточные взаимодействия при гемопоэзе, иммунном и воспалительном ответах, межсистемных взаимодействиях [15-18].
Цитокины традиционно делят на интерлейкины (Ил-1 – ИЛ-15), факторы некроза опухоли (TNF-альфа и -бетта), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – ТФР-бетта, эпителиалные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [7,8,19,20].
Основная часть провоспалительных цитокинов продуцируется нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелитальными и гладкомышечными клетками. В норме провоспалительные цитокины не должны находится в циркуляции, однако в ряде случаев они могут появляться, являсь проявлением вялотекущих скрытых воспалительных процессов, а также иммунопатологических состояний. ФНО-aльфа обладает широким спектром эффектов. Благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии. Существуют экспериментальные подтверждения того, что активация системы цитокинов, главным образом продукция ФНОальфа, связана с высокой активностью САС, РААС и состоянием хронической гипоксии [13]. Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений. Ведущая роль в патогенезе воспаления при ХОБЛ отведена нейтрофилам. Как показывают уже существующие данные, в регуляции апоптоза нейтрофилов крайне важно соблюдение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, который обеспечивает своевременное устранение “излишних” гранулоцитов после исполнения их функции в очаге воспаления. Если же происходит торможение апоптоза нейтрофилов, то появляется риск развития персистенции воспаления окружающих тканей, так как нейтрофилы крайне агрессивно вырабатывают цитокины воспаления, что наблюдается у больных с гнойно-септическими заболеваниями при исследованиях различных маркеров апоптоза в бронхо-альвеолярном лаваже, при биопсии в слизистой бронхов и в крови [5,9,15,21].
В развитии и функционировании нейтрофилов можно выделить три стадии, когда наблюдаются наиболее существенные различия по готовности клеток к реализации процесса апоптоза: 1) созревание в костном мозге; 2) пребывание в циркуляции; 3) нахождение в тканях, в том числе сюда необходимо отнести и экссудативные нейтрофилы (саливарные, перитонеальные, раневые, интраназальные, вагинальные, бронхоальвеолярные) [22,23].
Таким образом, активация системы цитокинов у больных ХОБЛ является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая нейрогуморальную систему организма человека, приводящую к появлению и прогрессированию ЛГ, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных [6].
При исследовании нейтрофилов у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями обнаружен интересный факт – наличие высокого процента нейтрофилов (по сравнению со здоровыми людьми) с выраженной экспрессией CD95 (АРО-1, Fas) на мембранах клеток, что означало высокую готовность клеток к реализации апоптоза. Однако, при этом обнаружено торможение гибели нейтрофилов по времени (по сравнению с нейтрофилами, CD95-экспрессированными у здоровых людей), что означает наличие несостоятельности иммунитета у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями в связи с дисбалансом между проапоптическими и антиапоптическими цитокинами.
Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. Пока не исследовалось, как базисная терапия ХОБЛ влияет на их динамику. Задачей исследования Malo O., Sauleda J. и др.[9,17,23] было описание изменений, происходящих в системе взаимодействия некоторых провоспалительных цитокинов, циркулирующих в крови во время обострения заболевания у больных ХОБЛ тяжелого течения и оценка потенциального эффекта проводимой кортикостероидной терапии. Исследователи определяли уровень TNF-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8 сыворотки крови и СРБ у 10 больных с ХОБЛ тяжелого течения в первые 24 ч. госпитализации по поводу внезапно нараставшей дыхательной недостаточности; повтороное лабораторное исследование проводили при выписке больного и спустя 2 месяца. Была набрана контрольная группа из 8 здоровых человек того же возраста [24]. По результатам исследования уровень сывороточного ИЛ-6 были значительно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой контроля, а уровни ИЛ-8 в сыворотке крови в группе контроля и у больных ХОБЛ были похожими. Не было статистически значимого изменения исследованных показателей ни во время улучшения течения заболевания (несмотря на кортикостероидную терапию), ни спустя 2 месяца. Таким образом, полученные результаты продемонстрировали наличие системного воспаления во время обострения ХОБЛ, которое практически не изменилось даже под действием внутривенного введения кортикостероидов [23]. Определение TNF-альфа методом тест-системы ELISA является мало чувствительным, и не рекомендуется применять для подобного исследования.
Интересное исследование проведено группой испанских ученых – M.Miravitlles и соавт. [17], целью которого было определение роли повышенного уровня сывороточного ИЛ-6 или его растворимого рецептора (sRIl-6) в активации системы воспаления у больных с дефицитом альфа1-антитрипсин Обследованы 7 человек с дефицитом альфа1-антитрипсина и 23 человека с диагнозом ХОБЛ с такой же степенью обструкции по данным ФВД (ОФВ1 35.5-38.3%). Пациенты обеих групп были сопоставимы во возрасту (51-63 года). При сравнении показателей сывороточного ИЛ-6 и его растворимого рецептора в этих двух группах оказалось, что у больных с дефицитом альфа1-антитрипсина уровни ИЛ-6 сыворотки и растворимого рецептора ИЛ-6 в среднем составляли 4.7 pg/ml и 129.1 ng/ml соответственно, а у больных ХОБЛ с нормальным значением альфа-1-антитрипсина уровни ИЛ-6 и sRIl-6 – 4.1 pg/ml и sRIl-6 140.8 ng/ml соответственно. И только у одного больного с дефицитом альфа1-антитрипсина уровень ИЛ-6 был выше нормы. Таким образом, были обнаружены статистически не значимые различия значений уровня ИЛ-6 и рецептора ИЛ-6 сыворотки крови в обеих группах пациентов, что означает отсутствие разницы между этими показателями. Однако, динамическое исследование этих цитокинов на фоне терапии не проводилось [7-9,21,25].
В настоящее время альвеолярный макрофаг считается централь¬ной клеткой воспаления и регулятором сложных межклеточных взаимодействий. В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а также значи¬тельно активируются Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты выделяют интерлейкин-2, под влиянием которого Т-эффекторные лимфоциты активируются и продуцируют ряд лимфокинов. Наряду с этим Т-лимфоциты, как и альвеолярные макрофаги, вырабаты¬вают ряд веществ, стимулирующих пролиферацию фибробластов и, следовательно, развитие фиброза.
Альвеолярные макрофаги гиперпродуцируют ряд биологически активных веществ, в том числе интерлейкин-1, который стимулирует Т-лимфоциты и привлекает их в очаг воспаления, т.е. интерстициальную ткань легких и альвеолы [26].
Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна – они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазминогена, альфа2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, трансбаламин II), нуклеозиды и цитокины (ФНО альфа, ИЛ-1 ,ИЛ-8, ИЛ-12). ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы. Макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги, наряду с В- и Т-лимфоцитами, участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь «дополнительным» типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция – «проглатывание» иммуногенов и процессирование их для представления Т-лимфоцитами в форме, пригодной для иммунного ответа [27].
Т-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином МНС класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания Т-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
Таким образом, терапия, направленная на коррекцию моноцитарно-макрофагальной системы, является приоритетной у больных, имеющих воспалительную природу заболевания, на всех этапах воспалительного процесса и независимо от его локализации, как в бронхолегочной системе, так и в других.
Оценку прогрессирования хронической обструктивной болезнь легких необходимо проводить, сравнивая клинические показатели состояния пациента с показателями функции внешнего дыхания и с биомаркерами воспаления как специфическими, так и неспецифическими, так как прогрессирование заболевания у данной группы больных обусловлено особенностями процессов ремоделирования стенок бронхов [28]. Для оценки возможности влияния медикаментозной терапии на замедление прогрессирования заболевания важно изучить динамику уровня провоспалительных цитокинов [5,19].
Известно, что коварство ХОБЛ заключается в медленном, но неуклонном прогрессировании. Выраженная клиническая симптоматика появляется лишь в развернутой стадии болезни (2 стадия). На ранних стадиях ХОБЛ протекает скрыто, без постоянных клинических симптомов.
Совершенствование наших представлений о сущности заболевания – патогенеза ХОБЛ – является важнейшим инструментом, влияющим на основные подходы к классификации ХОБЛ, лечнению и профилактике заболевания.
С ХОБЛ нужно и можно бороться. Существуют лечебные мероприятия, способные уменьшить симптомы болезни, замедлить ее прогрессирование и улучшить качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002; 1(1)9-17.
2. Kantola I, Rauhala E, Erkinjuntti M, et al. Sleep disturbances in hypertension: a double blind study between isradipine and metoprolol. J. Cardiovasc Pharmacol 1991; 18:41-5.
3. Konishi M., Maito Y., Terao A. T trend of coronary heart disease and its risk faktors based on epidemiological investigations. Jap Circulat J 1987; 51:319-24.
4. Lewczuk J., Sobkowicz-Wozniak В., Piszko P. et al. Atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease. Kardiol Pol 1993; 38(1)26-8.
5. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б. Федосеева. – СПб. – 1998. – С.512.
6. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18:50S-59S
7. Steven M., Opal M.D., Vera A., De Palo M.D. Anti-Inflammatory Cytokines. CHEST 2000; 117:1162-72, 436 Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio. – 1993 Oct. – Р.1953-1955.
8. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Регуляция апоптоза в системе нейтрофильных гранулоцитов. Аллергология и иммунология 2001; 2 (1):53-67.
9. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Клиническая оценка функции лейкоцитов у больных с синдромом бронхиальной обструкции. Астма – 2001; 2 (1):128-9.
10. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. – СПб., 1998. – С 194-298.
11. Хаитов В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология локального и системного воспаления Аллергология и иммунология 2001; 5: 6-7.
12. Adams D.H., Sham S.: Leukocyte-endothelial and regulation of leukocyte migration. Lancet. 1994; 343:831-6.
13. Sharar S.R., Winn R.K., Harlan J.M.. The adhesion cascade and anti-adhesion therapy: An overview. Springer Semin Immunopathol 1995; 16:359.
14. Демьянов А.В, Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление 2003; 2 (3):20-35.
15. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург. – 2001,
16. Ikeda A., Nishimura K. et al. Bronchodilating effects of combined therapy with clinicfl dosages of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. CHEST -1995; 107:401-40.
17. Malo O., Sauleda J., Busquets X., Miralles C., Noguera A. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:114-20.
18. Mueller R., Chanez P., Campbell А.М., Heusser C. Different cytokint patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis. Respir Med – 1996; 90:79-85.
19. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Цитокиновый статус у больных хронической обструктивной болезнью легких. 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания 2003. – С.330.
20. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax – 2000; 55:603-13.
21. Ferrante A, Nandoskar M, Bates EJ et al. Tumor necrosis factor beta (lymphotoxin) inhibits locomotion and stimulates the respiratory burst and degranulation of neutrophils. Immunology 1988; 63:507-12.
22. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest.Heart Fail – 2002; 8:23-8.
23. Warburton D., Schwarz M., Tefft D. et al. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech.Dev. 2000; 92:55-81.
24. Stormer A Die Aufgaben des practishen Arztes in der Geriatrie. Schwerpuncte in der Geriatrie. – Munchen. – 1972. – S.14-24, 433 Upton A.C. Pathology – In: Handbook of the biology of aging. New York. – 1985. – Р.513-53.
25. Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio 1993 Oct; 1953-5.
26. Barczyk, A., et al.. Cytokine production by bronchoalveolar lavage T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1484-92.
27. Абидов М.Т., Караулов А.В., Беклемишев Н.Д. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002, страницы
28. Barnes Peter J.The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest 2008;18(11):3546-56.
Источник