Воспаление желчного пузыря дюспаталин

Среди болезней ДПК наиболее распространенной патологией, приводящей к нарушениям моторики желчных путей, является язвенная болезнь (ЯБ) и сопутствующий ей вторичный дуоденит. Дискинезии билиарного тракта при ЯБ ДПК могут возникать под действием нескольких патогенетических факторов, связанных с наличием хронического воспаления слизистой оболочки ДПК:
1. Прямое воздействие медиаторов воспаления на гладкомышечный аппарат желчевыводящих путей и кишечника, что приводит к функциональным нарушениям моторной функции сфинктера Одди и мускулатуры ДПК [2,3].
2. Нарушение гормональной регуляции желчеотделения, опосредованное через снижение синтеза холецистокинина I–клетками слизистой оболочки ДПК [8].
3. Нарушение нервной регуляции моторики билиарного тракта вследствие возникновения патологических висцеро–висцеральных рефлексов.
4. Органические изменения ДПК и области большого дуоденального сосочка (стенозирующий папиллит, рубцовая деформация ДПК, спаечный процесс при перидуодените).
5. Имеются сообщения о возможной роли H. pylori в развитии заболеваний желчных путей [4].
Таким образом, при ЯБ ДПК имеются предпосылки для развития дискинезии желчевыводящих путей. В литературе имеются сообщения о высокой распространенности вторичных моторных нарушений среди больных с заболеваниями гастродуоденогепатопанкреатической зоны [5–7]. Однако не разработаны конкретные схемы лечения данной категории пациентов. В этой связи нами было проведено исследование, целью которого явилось изучение состояния моторной функции билиарного тракта у больных ЯБ ДПК и определение клинической эффективности миотропных спазмолитиков в терапии коррекции ее нарушений.
В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное обследование 96 больных с ЯБ ДПК в стадии обострения.
Критерии включения в исследование:
1. ЯБ ДПК, ассоциированная с H. pylori, в стадии обострения, подтвержденная ЭГДС.
2. Пол – мужчины и женщины.
3. Возраст от 18 до 70 лет.
4. Госпитализация в стационар.
5. Согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования:
1. Гиперчувствительность к мебеверину и дротаверину.
2. Прием в течение месяца до исследования спазмолитических препаратов.
3. Тяжелая сопутствующая патология.
4. Беременность и лактация.
5. Отказ от участия в исследовании.
В исследование вошли 96 пациентов с ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, из них 56 женщин (58,3%) и 32 мужчины (41,7%). Средний возраст составил 45 лет. Всем больным проводилось клиническое обследование, традиционные лабораторные исследования, ЭГДС (при поступлении и контрольная на 18–й день от начала эрадикационной терапии), УЗИ органов брюшной полости, уреазный дыхательный тест (диагностика и контроль эрадикации H. pylori).
В клинической картине заболевания у всех пациентов преобладал болевой синдром, боли разной интенсивности в пилородуоденальной зоне и эпигастральной области регистрировались у 95,8% обследованных. Кроме этого, больные предъявляли жалобы на тяжесть в эпигастрии (62,5%), тошноту (23,9%), рвоту (6,2%), изжогу (40,6%), периодическую горечь во рту (19,8%), тяжесть в правом подреберье (37,5%), метеоризм (52,2%) и неустойчивость стула (44,8%). Последние три симптома наиболее часто встречались у пациентов с длительным анамнезом ЯБ ДПК. По данным ЭГДС у всех пациентов имелся язвенный дефект слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и явления хронического гастродуоденита. Рубцовая деформация двенадцатиперстной кишки выявлена у 21,9% обследованных. По данным УЗ–ис­следования признаки хронического холецистита (утолщение и уплотнение стенок желчного пузыря) выявлены у 29,1% пациентов, а желчно–камен­ная болезнь имелась у 8,3% больных (у 6 человек предкаменная стадия, у 2 – стадия камненосительства). Признаки хронического панкреатита (повышенная эхогенность паренхимы, неоднородность структуры и нечеткие контуры) и диффузные изменения в паренхиме печени обнаружены у 76 и 40,6% обследованных соответственно.
Исследование состояло из двух этапов: стационарного и амбулаторного. На первом стационарном этапе после проведения ЭГДС и уреазного дыхательного теста всем больным с целью проведения эрадикации H. pylori назначались омепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
На фоне проводимой терапии у всех пациентов болевой синдром был купирован на 4–7–й день лечения. Диспепсические явления, такие как тяжесть в эпигастрии и тошнота, купировались на 5–9–й день от начала терапии. По данным контрольной ЭГДС к 18–му дню у всех больных отмечено рубцевание язвенного дефекта и уменьшение выраженности явлений гастродуоденита. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии от­ме­чены у 18 (18,7%) пациентов. У 16 из них на­блю­дались умеренно выраженные диспепсические явления в виде усиления болей в животе и умеренно выраженной диареи, которые не потребовали отмены лекарственных препаратов. У 2 пациентов возникли крапивница и кожный зуд, что послужило причиной отмены проводимой терапии. Успешная эрадикация H. pylori была достигнута у 83,3% больных.
В то же время у значительного числа пациентов даже после рубцевания язвы сохранялись тяжесть в эпигастрии и правом подреберье (36,4%), метеоризм (51%), неустойчивость стула (39,6%). При детальном расспросе установлено, что у 29,2% больных возникают периодические спастические боли в правом подреберье, чаще связанные с погрешностью в диете, а у 26% пациентов имелись боли дистензионного характера той же локализации.
После рубцевания язвенного дефекта пациентам проводилось фракционное хроматическое дуоденальное зондирование (ФХДЗ). По его данным у 78 обследованных (81,25%) имелись сопутствующие язвенной болезни вторичные нарушения моторной функции желчевыводящих путей и желчного пузыря. У 18 (18,75%) пациентов данные нарушения отсутствовали, и они были исключены из дальнейшего исследования. Сравнение данных опроса пациентов и результатов ФХДЗ свидетельствует о том, что клинические проявления имеются у 28 (46%) обследованных с гиперкинетической дисфункцией желчевыводящих путей (спазм сфинктера Одди и гиперкинез желчного пузыря) и у 25 (65,7%) обследованных с гипокинезом желчного пузыря.
На втором этапе больные с дискинезией желчевыводящих путей были разделены на 2 группы – по характеру моторных нарушений желчевыводящих путей. В 1 группу вошли 40 пациентов со спазмом сфинктера Одди, изолированным (21 человек) и в сочетании с дисфункцией желчного пузыря по гиперкинетическому типу (19 человек). Во 2 группу вошли 38 больных с гипокинетической дискинезией желчного пузыря, изолированной (17 человек) или в сочетании со спазмом сфинктера Одди (21 человек). Следует отметить, что в этой группе преобладали пациенты с тяжелым течением и длительным анамнезом ЯБ (более 10 лет).
Для оценки эффективности лечения в зависимости от вида проводимой терапии пациенты каждой группы были рандомизированы на две подгруппы: 1А (21 человек) и 1Б (19 человек), 2А (20 человек) и 2Б (18 человек). Больные 1А и 2А подгрупп принимали селективный миотропный спазмолитик Дюспаталин 200 мг 2 раза в сутки 14 дней. Больные подгруппы 2А получали дротаверин 40 мг 3 раза 14 дней. Пациентам 2Б подгруппы проводились слепые дюбажи с сорбитом или ксилитом, а при наличии у них спазма сфинктера Одди к терапии добавляли дротаверин 40 мг 3 раза в сутки. Оценка эффективности лечения проводилась на 14–й день терапии.
Эффективность лечения оценивалась по следующим показателям:
1. Динамика клинических симптомов (болевой и диспепсический синдромы).
2. Динамика нормализации моторной функции желчевыводящих путей (по данным контрольного ФХДЗ).
Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statistica. Для сравнения качественных признаков применялся критерий ?2.
Анализ динамики болевого синдрома показал, что после двухнедельного курса лечения периодические боли спастического характера сохранялись у 9,5% пациентов в 1А и у 42% пациентов 1Б подгруппы (p<0,05), тогда как до начала терапии они имелись у 66,7 и 63,2% больных в 1А и 1Б подгруппах соответственно. Во 2А и 2Б подгруппах до лечения наличие тупых болей дистензионного характера отмечали 65 и 66,7% пациентов соответственно, а через две недели терапии боли меньшей интенсивности и продолжительности сохранялись лишь у 25 и 39% пациентов (p>0,05) (рис. 1). У 2 человек во 2А подгруппе имелись спастические боли, которые полностью купировались на фоне лечения Дюспаталином. Метеоризм до начала терапии имелся у 42,8 и 36,8% пациентов 1А и 1Б подгрупп, тогда как на 14–й день лечения он отмечался у 4,8 и 21% обследованных соответственно; различия недостоверны (p>0,05), что, видимо, связано с небольшим количеством пациентов с данным симптомом в подгруппах. Во 2А и 2Б подгруппах до начала терапии на метеоризм предъявляли жалобы 85 и 89% пациентов соответственно, а после двухнедельного курса лечения этот симптом встречался достоверно реже во 2А подгруппе, соответственно 10 и 44,4% (p<0,05) (рис. 2). При анализе динамики симптома неустойчивости стула во всех подгруппах отмечается положительная динамика (рис. 3), однако достоверных различий между подгруппами отмечено не было (p>0,05).
По данным контрольного ФХДЗ после двухнедельной терапии Дюспа­талином у пациентов 1А подгруппы нарушения моторной функции сфинктера Одди и желчного пузыря встречались достоверно реже, чем в подгруппе 1Б (р<0,05), и имелись соответственно у 14,3 и 52,6% пациентов. Во 2 группе нарушения сократительной функции желчного пузыря через 14 дней оставались у 35% пациентов в 2А подгруппе и у 44,4% во 2Б (р>0,05), причем эти нарушения чаще регистрировались у больных с хроническим холециститом и желчнокаменной болезнью (рис. 4). До лечения спазм сфинктера Одди имелся у 55% обследованных во 2А подгруппе и у 55,5% во 2Б. Через две недели терапии он встречалось достоверно реже (р<0,05) в 1Б подгруппе по сравнению с подгруппой 2Б (5 и 18% соответственно).
Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности Дюспа­та­лина в терапии вторичных дискинезий желчевыводящих путей и желчного пузыря у больных ЯБ ДПК. Так, у пациентов основных подгрупп, получавших Дюспаталин, достоверно чаще в сравнении с контрольными подгруппами купировался спастический болевой синдром, а по данным ФХДЗ происходила нормализация моторной функции сфинктера Одди и желчного пузыря. При этом при применении Дюспаталина не было зарегистрировано каких–либо побочных эффектов, что говорит о его хорошей переносимости и безопасности.
Выводы:
1. У 81% больных ЯБ ДПК имеются вторичные нарушения моторной функции желчевыводящих путей и желчного пузыря, не корригирующиеся антисекреторной и антибактериальной терапией.
2. Бессимптомное течение моторных расстройств билиарного тракта имеет место у 54% обследованных с гиперкинетической дискинезией и у 34,3% обследованных с гипокинетической дискинезией желчевыводящих путей.
3. Включение препарата Дюспаталин в схему терапии вторичных дискинезий желчных путей у больных ЯБ ДПК позволяет добиться нормализации их моторной функции у 76–95% пациентов со спазмом сфинктера Одди и гиперкинетической дискинезией желчного пузыря и у 65% пациентов с гипокинетической дискинезией желчного пузыря.

Течение желчнокаменной болезни (ЖКБ) часто сопровождается болями в правом подреберье. Причем по интенсивности они могут носить тупой, ноющий характер или усиливаться до высоты приступов в виде типичных желчных колик.

Появление болей при желчнокаменной болезни может быть обусловлено следующими факторами: механическим раздражением конкрементом стенки желчного пузыря или протоков, перерастяжением стенки желчного пузыря в связи с повышением внутриполостного давления, а также спазмом мускулатуры желчного пузыря и желчных протоков (1).

Механизм, возникновения болей при желчнокаменной болезни сложен. Существенное значение в их формировании играют серотонин и норaдреналин. В мозге находится большое количество серотониновых и норадренергических рецепторов, а в состав нисходящих антиноципцептивных (болевых) структур входят серотонинергические и норадреналинергические волокна. Уменьшение уровня серотонина приводит к снижению болевого порога и усилению болей. Норадреналин опосредует увеличение активности антиноцицептивных систем (3).

Как известно, стенка желчного пузыря легко растяжима, что обусловлено наличием в средней ее оболочке как гладкомышечых, так и эластических волокон. Благодаря подобной мускулатуре происходит сокращение и всего органа и его отдельных частей (2).

Сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ возникает при стимуляции ацетилхолином мускариновых рецепторов на поверхности мышечной клетки. Это приводит к открытию натриевых каналов и входу Na+ в клетку. Появившаяся деполяризация клетки, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и входу Са+2 в клетку. Увеличившийся внутриклеточный уровень Са+2 благоприятствует фосфорилированию миозина и, соответственно, сокращению мышцы к возникновению мышечного спазма, что в конечном итоге обуславливает появление болей. В свою очередь симпатические импульсы содействуют выходу К+ из клетки и Са+2 из кальциевого депо, закрытию кальциевых каналов и расслаблению мышцы (4). В регуляции транспорта ионов Са+2 участвуют ряд нейрогенных медиаторов: ацетилхолин, катехоламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и другие (3).

Таким образом, учитывая тот факт, что в формировании боли при желчнокаменной болезни лежит чрезмерное сокращение гладкой мускулатуры стенки желчного пузыря и желчевыводящих путей, становится целесообразным применение антиспастических средств.

В настоящее время для купирования болевого синдрома используют релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают в себя следующие группы:

• антихолинергические препараты (неселективные: метацин, платифиллин; селективные: пиренципин);
• миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин).

Их основным недостатком является отсутствие селективности (действуют на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыводящие пути и кровеносные сосуды) и возможность развития гипомоторной дискинезии и гипотомии сфинктерного аппарата ЖКТ. Особой тропностью к мышечной ткани обладает мебеверина гидрохлорид.

Мебеверин (дюспаталин, “Solvay Pharma”) – антиспастический препарат, применяемый в терапевтических дозах, обладающий прямым блокирующим эффектом на быстрые натриевые каналы клеточной мембраны миоцита. Это нарушает приток Na+ в клетку, замедляет процессы деполяризации и блокирует вход Са+2 в клетку через медленные каналы, предотвращая последовательность событий, приводящих к мышечному спазму, а следовательно, к развитию болевого синдрома.

Целью исследования было изучение эффективности дюспаталина в купировании болей у больных с желчнокаменной болезнью.

 

Материал и методы исследования

Исследования проведены у 20 пациентов с желчнокаменной болезнью: 17 женщин и 3 мужчин в возрасте от 27 до 72 лет (средний возраст составил 44,5±2,2 года). У 16 человек тупые боли носили стойкий характер и проявлялись в правом подреберье, периодически иррадиируются в левое подреберье и поясничную область. У 4 больных они возникали приступообразно и были интенсивными. У 15 пациентов отмечены диспептические расстройства (чувство горечи во рту, тошнота, отрыжка).

В зависимости от количества и размеров конкрементов, по данным УЗИ, обследованные больные были разделены на следующие группы (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика обследуемых пациентов в зависимости от количества и размеров желчных конкрементов по данным УЗИ

По длительности анамнеза желчнокаменной болезни больные были распределены следующим образом:

• более 10 лет – 13 пациентов;
• более 5 лет – 5 пациентов;
• 2-3 года – 2 пациента.

Всем проводили монотерапию дюспаталином (мебеверином) по 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Оценивалось влияние дюспаталина на клинические проявления желчнокаменной болезни, протекающей преимущественно с болями в правом подреберье, тошнотой, горечью во рту. Изучалось действие препарата на дуоденогастральный рефлюкс, сопровождающий желчнокаменную болезнь, для чего были выполнены ЭГДС и внутрижелудочная рН-метрия.

 

Результаты исследования и их обсуждение

Через 7 дней лечения дюспаталином боли в правом подреберье уменьшились у 14 пациентов (70%), а через 14 дней полностью исчезли у 17 (85%) и значительно снизились по продолжительности и интенсивности у 3 (15%) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинической симптоматики на фоне 7-14 дневной терапии дюспаталином

По данным ЭГДС и рН-метрии у 14 больных был выявлен дуоденогастральный рефлюкс (ДГР). Через 7 дней интенсивность ДГР снизилась у 6 из них. А через 14 дней после лечения у 8 пациентов ДГР уже не регистрировался.

Несмотря на то, что дюспаталин не обладает прямым прокинетическим эффектом, благодаря эффективному купированию болевого синдрома и восстановлению нормальной функции гладкой мускулатуры препарат, вероятно, положительно влияет на моторику желчевыводящей системы и двенадцатиперстной кишки.

Одним из основных достоинств дюспаталина в отличие от других спазмолитических препаратов является не только купирование спазма, но и отсутствие развития гипотонии гладкой мускулатуры.

По данным УЗИ отмечено улучшение сократительной функции желчного пузыря (СФЖП) при ее снижении (у 4 пациентов). На нормальную СФЖП препарат влияния не оказывал.

Таким образом, результаты исследования показали, что на фоне лечения дюспаталином отмечалась положительная динамика в клинической симптоматике, купировались боли у пациентов с желчнокаменной болезнью в течение первой недели приема препарата, у части больных исчезли и диспептические расстройства. Результаты УЗИ подтвердили его благоприятное влияние на моторику желчевыводящей системы, по данным. ЭГДС отмечена умеренно выраженная прокинетическая эффективность в виде уменьшений интенсивности ДГР.

 

Заключение

Дюспаталин (мебеверин) может быть использован для купирования болей и диспептических расстройств у больных с желчнокаменной болезнью. 

Литература

   1. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шелудко А.М. Желчнокаменная болезнь. М:. – 2000. – С. 33-35.

   2. Колесников Л.Л. Сфинктерный аппарат человека. СПб. – 2000. – С. 95.

   3. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 2002, – № 11 (1). – С. 1-4.

   4. Evans P., Bak Y., Kellow J. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1996. – № 10. – P. 773.

Дюспаталин (мебеверин) в купировании болей при желчнокаменной болезни

Ильченко А.А., Селезнева Э.Я.

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002, №3, с.2-3.